PNAS：BOK「無用」蛋白雙向作用，或開啟攻克化療耐葯的「新模式」

5-FU（商品名Adrucil / Carac / Efudex）是目前世界衛生組織所給出的最有效的化療藥物之一，它主要用於對抗結腸直腸癌，乳腺癌，頭癌，頸癌和呼吸道消化系統等癌症。但不幸的是，多達一半的轉移性結直腸癌患者會在治療過程中對5-FU產生耐藥性。這使得抑制癌細胞增殖變得希望渺茫。

https://doi.org/10.1073/pnas.1904523116

近日，在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（PNAS）雜誌上所發布的一篇研究首次解釋了癌症對5-FU產生耐藥性的確切機制，並且發現一種鮮為人知的蛋白質竟然是攻克癌症的「阿喀琉斯之踵」，對開發克服抗藥性藥物具有重要意義。

Hamsa Puthalakath副教授 圖片來源：La Trobe University

拉籌伯大學研究員Hamsa Puthalakath副教授作為第一發現者感嘆到：「我一直認為自然選擇將一些蛋白質保留下來肯定是有原因的。「 他將困擾科學家們數十年的」無用「蛋白質——CL2家族凋亡調節因子BOK與5-FU抗性聯繫起來，並發現 BOK作為一種參與多種細胞過程的抗凋亡或促凋亡調節劑，能與一種叫做UMPS的酶進行結合並促成DNA的合成，從而激發細胞增殖活動。同時，在進行5-FU化療時，這種酶可將5-FU轉化為其毒性代謝物(5-FUMP)並攜帶進入增殖細胞中， 從而進行殺傷，抑制癌細胞增殖。

但癌細胞也不是等閑之輩，它能夠機智的將BOK隱藏，從而偽裝成休眠模式，躲過一劫，等化療結束後，那些未被化療殺死的癌細胞發生突變對藥物產生抗藥性，再次增殖的癌細胞也將對化療更加敏感，從而難以被「殺死「，於是5-FU這種有效的化療方式竟成為無意義的存在。

這一新的發現將幫助對化療產生抗藥性的患者找到新的治療方案。目前，研究者們正在從控制BOK這一蛋白的「開關機制「出發， 試圖研發一款可以克服抗化療藥性的藥物，以期幫助在癌症晚期飽受化療無效折磨的患者，搶救一線生機。

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參考資料：

[1] Unlocking chemo-resistance in cancer

[2] BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals

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