復旦腫瘤首次揭示中國高致死性前列腺癌基因圖譜

圖為葉定偉（右）正在進行手術

「由於人口基數大和老齡化趨勢明顯，我國前列腺癌的年死亡人數接近5.2萬人，為美國前列腺癌的年死亡人數的兩倍。因此，如何降低我國前列腺癌死亡率是迫在眉睫的問題。」前不久，復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿男生殖系統腫瘤多學科綜合診治團隊首席專家葉定偉在接受《中國科學報》採訪時表示，前列腺癌是我國男性發病率位列第六的惡性腫瘤，也是近年來發病率增長最快的惡性腫瘤。

可喜的是，近日，葉定偉研究團隊首次揭示了中國前列腺癌患者DNA修復相關基因胚系變異特徵，填補了我國在高致死性前列腺癌研究領域的空白，為精準治療高致死性前列腺癌提供了有力條件。相關研究成果近日發表於《歐洲泌尿外科學》。

個體差異性大

「與其他惡性實體腫瘤相比，前列腺癌具有巨大的個體差異。」葉定偉告訴記者，儘管大多數前列腺癌「相對溫和」，但是其中也潛藏著一部分兇猛類型。

既往研究表明，攜帶胚系DNA修復基因致病突變的前列腺癌惡性程度高，且對現行治療方法反應不佳，致死率高，這種類型被稱為高致死性前列腺癌。而對該類型前列腺癌的攻關，勢必會有利於降低前列腺癌的整體死亡率。

隨著腫瘤學領域中TOPARP-A、TRITON2以及TOPARP-B等多項研究結果公布，業內專家證實了高致死性前列腺癌患者也可從針對性的靶向治療獲益。

但遺憾的是，我國在該領域的研究相對滯後。目前，我國前列腺癌患者基因變異特徵，特別是最受關注的DNA修復相關基因胚系變異比例以及其與西方患者差異的研究長期處於空白階段。

為了突破這項瓶頸，葉定偉研究團隊近年來基於大樣本中國前列腺癌人群，繪製出了中國前列腺癌患者胚系DNA修復基因突變譜。研究人員發現，中國轉移性前列腺癌患者中胚系DNA修復基因突變率為12%，早期局限性前列腺癌患者中胚系DNA修復基因突變率為8.1%。此外，該研究還證實，雖然中西方前列腺癌發病率差異較大，但我國患者中胚系DNA修復基因突變的高致死性前列腺癌比例則與歐美人群相仿。

防治須從精準入手

「這項研究結果對於中國前列腺癌的精準防治策略有重要指導意義。」葉定偉表示，胚系DNA修復基因突變是可遺傳的突變，可導致發生前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的風險增加。因此，明確中國前列腺癌患者胚系DNA修復基因突變譜並準確識別突變攜帶者，對建立家庭的預防策略、早診早治，防治前列腺癌以及相關惡性腫瘤有重要意義。

另一方面，通過早期識別，有助於找到疾病「發展兇猛」的突變攜帶者，並且可以有機會參加PARP抑製劑、免疫治療等多項個體定製的臨床試驗，讓每個高度惡性的患者從初診即獲得最佳的精準治療，而不是在「標準方案」治療下等待疾病的進展。

隨著第二代測序技術（NGS）在前列腺癌診療中愈加廣泛地應用，前列腺癌精準診治策略已使越來越多的患者受益。已有的研究已表明，對於同源重組修復缺陷的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，可從奧拉帕利和鉑類化療藥物中獲益；針對免疫檢查點抑製劑PD-1/PD-L1抗體，未經篩選的前列腺癌患者受益有限，然而錯配修復缺陷及高度微衛星不穩定型前列腺癌患者則可接受PD-1抑製劑帕博利珠單抗治療。

除提示藥物敏感性，NGS基因檢測對於驅動基因突變患者發病風險的預估也有重要作用。如何利用NGS精準定位可使前列腺癌患者獲益的同時避免過度檢測，以及針對突變基因進行解讀提供後續診療建議，進而為中國前列腺癌患者制定個體化的治療方案，這是每位臨床醫師面臨的重要問題。

精準診治模式有待推廣

為此，2018年，中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會前列腺癌學組組織專家撰寫了《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識》，以規範並促進NGS基因檢測在前列腺癌診療中的應用。

「除大量的科學研究，我們還需要大量的臨床時間來將前列腺癌精準治療策略落到實處。」葉定偉強調。

據悉，復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科精準醫學門診去年已經正式開診。至此，泌尿腫瘤的精準醫學模式正式與患者「面對面」：每個星期五的上午，復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿腫瘤多學科團隊的多名資深腫瘤遺傳諮詢師，面向所有泌尿腫瘤患者或者對遺傳性泌尿系統腫瘤有疑問的患者、家屬，提供泌尿腫瘤相關的精準治療和遺傳諮詢。

「本次有關中國前列腺癌患者DNA修復相關基因胚系變異特徵的最新研究，既是對於《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識》的最佳實踐，也是精準醫學門診工作的升華。」葉定偉說，「前列腺癌精準診治模式的推廣需要全國各地泌尿外科領域專家的共同參與，我們也致力於將該模式變得可推廣、可複製，讓每位前列腺癌患者都能享受到精準化的健康管理與醫療服務。」（張思瑋 黃辛）

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