一小時無創檢測阿爾茨海默症，如何做到的？

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撰文 | 王承志

責編 | 陳曉雪

近來，新加坡國立大學助理教授 Huilin Shao 領導的研究團隊發表了一種檢測阿爾茨海默症（AD，俗稱老年痴呆）的新技術，只需對病人的血液進行檢測，一個小時便可得到結果。該技術有望在大量人群中對阿爾茨海默症進行篩查。[1]

當前，全世界約有5000萬阿爾茨海默症患者，但據 WHO 預測到2050年全球患病總人數會飆升至1.35億，這可能是人類將要面臨的最嚴重的健康危機之一。由於阿爾茨海默症在出現癥狀前有數年甚至數十年的潛伏期，因此如何早期診斷是醫學界長久以來的難題之一。

目前，阿爾茨海默症的診斷主要靠鑒定β-澱粉樣蛋白（Aβ）的異常積聚。Aβ是細胞分泌的一種蛋白質，經水解後被分解一些短的片段（多肽），其中一些片段沉積在細胞基質中會對神經細胞（神經元）產生毒性。當大量神經元死亡時即會產生老年痴呆的癥狀。

當前，Aβ 的檢測主要靠兩種檢測方法，一種是腦脊髓液樣品檢測，另一種是通過使用 PET 掃描儀的腦成像檢測。前者是有創檢測，後者花費很高，都難以進行大規模篩查。如何能夠無創且便宜地檢測異常積聚的 Aβ 是該領域的重點研究方向。

Shao 領導的研究團隊發明了一種 Aβ 血液檢測平台，命名為APEX（amplified plasmonic exosome，擴增的等離子體外泌體）。這種方法通過檢測血液中與外泌體結合的Aβ，其結果與PET具有很好的相關性。

與檢測腦脊液相比，血液中的 Aβ 蛋白濃度很低，實驗表明其血濃度接近常用的ELISA 檢測法（ 酶聯免疫吸附試驗，一種檢測血液中蛋白濃度的方法）的檢測濃度極限，因此難以精確定量。並且，檢測血液中的總 Aβ 蛋白與 PET 檢測結果相關性很低，表明這種方法特異性很差。

研究者猜測，總Aβ蛋白特異性低的原因可能是血液中特定類型的 Aβ 蛋白才與 AD 相關。經過篩選，研究者把目光聚焦到一種叫做外泌體（exosome）的物質上。

外泌體是細胞分泌到胞外的囊泡結構，它像一個集裝箱，攜帶大量貨物，在細胞間穿梭。不同的外泌體表面有不同的分子標記，就像集裝箱上的收貨單，通過這種方式被特定的細胞識別。

研究者首先確定了一些外泌體攜帶有 Aβ 蛋白（圖1）。研究者使用納米孔技術來捕獲外泌體，並通過一種原位酶擴增的技術，將捕獲到的外泌體信號放大（圖2），並運用表面等離子共振來進行檢測。

圖1：外泌體攜帶有Aβ蛋白。圖片來源：參考文獻1

圖2：納米孔捕獲外泌體與原位擴增。圖片來源：參考文獻1

經過測試，這種被研究者命名為 APEX 的檢測方法靈敏度比以前的 ELISA高了幾個數量級。研究者們用 APEX 方法對84名受試者的血液進行了檢測。其中有17名AD 患者，18名輕度認知障礙（MCI），16名無認知障礙（NCI）的健康人，以及9名血管性痴呆和12名神經血管損害的病人。

檢測結果顯示，外泌體結合的 Aβ 蛋白與認知程度呈顯著的相關性，而未與外泌體結合的 Aβ 蛋白和血漿總 Aβ 蛋白沒有顯示這種相關性（圖3），這證實了研究者之前的猜測：特定類型的 Aβ 蛋白才與 AD 相關。

圖3：外泌體結合的Aβ蛋白與認知程度呈顯著的相關性。圖片來源：參考文獻1

為了便於大規模篩查，研究者將這種檢測技術做成了生物晶元（圖4）。每個晶元可以同時檢測60個樣本，並在1個小時左右得到檢測結果。研究者對媒體表示，這種晶元很容易用於大規模篩查，目前該實驗室正在和商業公司合作，爭取5年內將該成果推向市場。[2]

圖4：可以同時檢測60個樣本的生物晶元。圖片來源：參考文獻1

「本文中的診斷技術如果能夠在臨床上普及，應該能為阿爾茨海默症的早期診斷提供相當大的幫助。」致力於阿茨海默症防治方法的美國初創公司PEARL Labs的首席科學家沈穎捷博士評論說。

她指出，阿爾茨海默症的早期診斷的研發是和治療方法的研發同樣重要而且缺一不可的。「目前臨床試驗頻頻失敗的諸多原因之一就包括缺乏精準的早期診斷，也就是在病人出現認知衰退的癥狀之前的精準而且低耗資的實用診斷方法。」

值得一提的是，6月底，瑞典隆德大學（Lund University）的研究人員與製藥企業羅氏合作，也發表了另一種利用血液檢測 Aβ 蛋白的方法，並將於今年秋季開展較大規模的臨床試驗 [3]。

沈穎捷進一步評論說，可靠性和敏感性強而且又能普及應用的早期診斷方法或許有可能讓之前一些臨床試驗中失敗的藥物「起死回生」。「當然，如果我們對阿爾茨海默症的生物標記物（biomarker）的研發能夠在生物信號通路上達到Aβ生成的更上游，將對疾病的預防和治療提供更大的應用價值。」沈穎捷說。

參考文獻：

[1]. Lim C Z J, Zhang Y, Chen Y, et al. Subtyping of circulating exosome-boundamyloid β reflects brain plaque deposition[J]. Nature communications, 2019,10(1): 1144.

[2] https://nypost.com/2019/06/24/new-blood-test-could-detect-alzheimers-before-symptoms-appear-study/

[3]. Palmqvist S, Janelidze S, Stomrud E, et al. Performance of Fully AutomatedPlasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease–Related β-AmyloidStatus[J]. JAMA neurology, 2019.

製版編輯 | 皮皮魚

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