《自然》子刊：唾液病毒會造成肺癌？中山大學科學家發現，EB病毒感染可能與與肺淋巴上皮瘤樣癌有關丨科學大發現

愛情總是伴隨浪漫和甜蜜，而情侶之間表達愛意的方式也是多種多樣的。

其中，接吻就是最主要的一種。

不過，在表達愛意時，你是否注意到，唾液里可能潛伏著致命的殺手！（不要誤會，不是在說AIDS）

EB病毒，這種平均100個人裡面就有超過90人感染的皰疹病毒，還有一個浪漫的名字—親吻病毒（The kissing virus），因其常通過唾液傳播。

不過，這個聽似浪漫的病毒，卻可能導致一些致命的疾病——鼻咽癌、淋巴瘤、喉癌等。

圖片來自festivityhub.com

前不久，中山大學的科學家剛發布的研究結果顯示，在中國華南，尤其是廣東地區，EB病毒幾乎100%存在於鼻咽癌患者中。而導致這一地區鼻咽癌高發的可能原因，就是這裡的EB病毒是高危亞型，其致癌風險是低危亞型的11倍！該文章發表在《自然?遺傳學》上[1]。

而最近，中山大學的張力教授團隊和華大基因科研人員通過全外顯子測序技術發現，一種罕見的肺癌類型——肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）竟然和鼻咽癌一樣，也與EB病毒有很密切的關係。也就是說，能通過唾液傳播的EB病毒，可能是肺LELC的元兇！

並且，他們還發現，目前用來治療鼻咽癌的吉西他濱+順鉑方案，對肺LELC的治療效果，還要遠好於現有的一線方案，大幅提升了客觀緩解率和無進展生存期。更重要的是，他們挖掘出了該癌症的潛在治療靶點，為優化肺LELC病人治療效果提供了依據。

相關研究獲得2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）抗癌基金獎（洪少東博士），並於2019年7月15日正式發表在著名學術期刊《自然?通訊》上[2]，論文的第一作者是洪少東主治醫師、劉棟兵助理研究員、羅淑貞助理研究員和方文峰副主任醫師，通訊作者是張力教授和吳逵副研究員。

張力教授（中山大學）

肺LELC是肺癌中的另類，常發生在不抽煙的亞洲年輕人身上[3]。（不抽煙就不得肺癌？可惜並不是）

肺LELC雖然長在肺里，可在組織形態上卻和其他類型肺癌完全不同，並且，它的基因突變形式也和其他肺癌不太一樣，肺癌中常見的EGFR突變、KRAS突變、ALK融合，在肺LELC中就非常少見[4]，以至於人們都不知道該把它分到哪一類肺癌中。

2015年，WHO將原本歸屬於大細胞肺癌的肺LELC，劃歸到未分類癌[5]，以表示對它的迷茫~

迷茫，就意味著不知道如何改進治療方法，這對於患者來說是非常可悲的。

其實早在2016年，就有一位來自歐洲的患者家屬寫信給張力教授團隊諮詢肺LELC的治療方案，無奈當時醫學上對這個癌症的了解仍非常有限，無法給出最優的建議。但這也促使他們加快了研究肺LELC基因圖譜的進度。

事實上，科學家們早就意識到肺LELC在組織形態上和鼻咽癌很像 [6]。

1987年時，有研究者首次報道，肺LELC也和EB病毒感染息息相關，不過苦於沒有更深入的證據[7]。

EB病毒（microbewiki.kenyon.edu）

因此，研究清楚肺LELC的致病因素，對其治療來說有重要的指導意義，而這個線索可能藏在腫瘤組織的基因組信息中。

對此，該研究團隊通過多種測序技術，對相關患者的癌症組織進行了深入細緻的摸底調查，以期徹底搞清楚肺LELC與EB病毒的關係，也為了給肺LELC患者尋找更優的治療方案。

通過分析，研究人員證實，肺LELC確實和EB病毒有密切的關係。在該癌症組織中，100%可以檢測到EB病毒序列。此外，與腫瘤發生有關的APOBEC家族蛋白，在該癌症組織中高度活躍。APOBEC家族是一類抗病毒蛋白，它的活化代表了機體免疫系統對抗EB病毒感染的過程，雖然在肺LELC成瘤的過程中，EB病毒最終佔據了上風。

此外，肺LELC組織中還出現了大量的Ⅰ型干擾素基因缺失以及NF-kB信號通路失調的情況，而這會使得保衛機體的第一道防線喪失了對抗EB病毒感染的能力。

不僅如此，研究人員還發現8%的肺LELC組織中存在PD-L1基因擴增，並伴隨有PD-L1蛋白表達升高，這意味著這群腫瘤細胞擁有了逃避免疫系統攻擊的秘密武器。好在我們現在擁有了炙手可熱的PD-1/PD-L1免疫治療，可能用於治療這部分肺LELC。

進一步，研究者通過分析基因突變譜、基因拷貝數變化譜和信號通路，發現肺LELC與鼻咽癌高度相似，而與其他肺癌類型截然不同。

這些證據都表明，同鼻咽癌一樣，肺LELC很可能也是由EB病毒感染引起的！肺LELC不是肺癌，而是『長在肺里的鼻咽癌』！

信號通路分析

既然和鼻咽癌這麼相似，那鼻咽癌的治療方案是否也適用於肺LELC呢？

要知道，張力教授團隊2016年已經在《柳葉刀》雜誌上發表研究發現吉西他濱+順鉑治療方案將複發/轉移性鼻咽癌的3年生存率提高了一倍，榮獲當年的ASCO最佳成果[8] 。

而中山大學的馬駿教授團隊也證實吉西他濱+順鉑的誘導治療方案，可將局部晚期鼻咽癌患者的3年總生存率提高到94.6%，榮登今年ASCO最佳。

於是，研究人員趕緊做了一個回顧性隊列研究，發現吉西他濱+順鉑的治療方案，要遠遠好於相比現有的一線治療方案培美曲塞+順鉑，客觀反應率分別是76.19%和23.68%，而無進展生存期則分別為8.8個月和6.53個月。

對肺LELC，鼻咽癌化療方案明顯優於肺腺癌方案

最後，研究人員還發現在肺LELC組織中，抑癌因子TRAF3的突變和缺失很常見，而TRAF3對NF-kB通路具有負調節作用，這說明NF-kB通路是治療該癌症的潛在靶點，為未來持續改進該癌症的治療方案提供了可能。

當然，作者也表示，他們的研究還存在著一些局限。他們沒有分析癌症組織的染色體變異和轉錄組變化，其中可能蘊含著更多的信息。並且，他們也沒深入挖掘病毒整合進細胞的位點，以及病毒感染引起癌變的機制。

不過，這個發現為肺LELC的研究指明的新的方向，相信在此基礎上，更多有用的信息會被挖掘出來。

屆時我們將對該癌症有更加深入的理解，這對該癌症的預防和治療有重要意義。

編輯神叨叨

雖然親吻病毒EBV是病毒界感染規模最大的種類，平均每20個成年人中就有19個人攜帶有EBV。但絕大多數EB病毒感染人體後長期潛伏於淋巴組織中，並沒有影響多數人的健康。潛伏的EB病毒可能在一些遺傳、生活習慣和其他致癌因素的刺激下活化，甚至導致癌症。科學家們正在努力開發EBV疫苗，以期預防其感染。在此之前，預防親吻病毒引起的癌症的最好方法是養成良好的生活習慣，保持健康的飲食結構。最後，作為有著豐富情感的高等生物，我們還不需要對親吻感到恐慌

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參考資料：

[1] Miao Xu et al. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma. Nature Genetics, 2019, 51, 1131–1136.

[2] Shaodong Hong et al. The Genomic Landscape of Epstein-Barr virusassociated pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma. Nature Communication, 2019, Doi.org/10.1038/s41467-019-10902-w.

[3] Khanfir K, Guinebretiere J M, Vanel D, et al. Unusual problems in breast cancer and a rare lung cancer case: Case 2. Aggressive fibromatosis of the chest wall arising near a breast prosthesis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(11): 2216-2218.

[4] Fang W, Hong S, Chen N, et al. PD-L1 is remarkably over-expressed in EBV-associated pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma and related to poor disease-free survival[J]. Oncotarget, 2015, 6(32): 33019-33032.

[5] Travis, W. D. et al. The 2015 World Health Organization Classification of lung tumors: impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification. J. Thorac. Oncol. 2015, 10, 1243–1260.

[6] Hayashi, T. et al. Cytopathologic features and differential diagnostic considerations of primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Diagn. Cytopathol. 2012, 40, 820–825.

[7] Begin, L. R., Eskandari, J., Joncas, J. & Panasci, L. Epstein-Barr virus related lymphoepithelioma-like carcinoma of lung. J. Surg. Oncol. 1987, 36, 280–283.

[8] Li Zhang et al. Gemcitabine plus cisplatinversus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngealcarcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016, 388,1883-1892.

本文作者 | 低溫藝術家

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