南京大學在精準治療肝轉移癌的智能納米藥物領域取得新進展

癌細胞遠端器官轉移是腫瘤患者最為常見的死因。其中，肝臟由於其豐富的血供，成為癌轉移的最佳器官。手術切除是目前唯一的根治性手段，但其僅適用於具有單一轉移病灶的患者，並對於病灶的尺寸具有嚴格的限制。滿足上述條件的病患往往只佔到肝轉移癌患者一小部分，大多數患者在被確診時往往已在肝內形成數個至數十個大小不一的轉移灶（彌散性肝轉移），因而無法被根治性切除。對於這類患者，僅能採取化療為主的姑息性治療，生存收益有限且患者需要承受嚴重的肝功能損傷。如何在選擇性清除轉移灶的同時又能最大限度實現對於肝功能的保護成為了一項具有重大臨床意義的研究課題。近年來，納米靶向藥物為轉移癌的治療帶來了曙光，但癌轉移過程中腫瘤細胞標誌物丟失或者結構突變等問題，限制了納米靶向藥物的實際應用效果。

針對這一問題，南京大學現代工程於應用科學學院胡勇課題組與南京大學化學化工學院蔣錫群課題組，加州大學洛杉磯分校顧臻課題組展開國際合作，提出了一種不依賴標誌物的肝轉移癌治療手段，有效清除癌細胞的同時最大限度保全肝細胞功能。

研究人員選取了多孔硅作為光動力藥物的載體（A unit），通過Cathepsin B酶響應性氨基酸鏈段將非化學計量比氧化鎢納米球（B unit）偶聯至硅球表面，形成一種行星-衛星結構。其工作原理如圖一所示，腫瘤細胞內高酶切活性導致了A，B units的分離，並促成二者最終分別富集於線粒體和細胞核內。通過次序給予激光照射，經由線粒體和細胞核調控的氧化磷酸化和無氧糖酵解均被抑制，切斷了癌細胞的能量來源—ATP的產生。正常的肝細胞及庫普弗細胞（Kupffer cells）缺乏足夠的酶切活性，納米載體的結構得以維持，這導致第一步激光照射產生的活性氧被衛星狀分布的非化學計量比氧化鎢所吸收。在第二輪激光照射中，作為光熱發生介質的B unit由於在第一輪與活性氧作用下，作為活性中心的W（IV）被氧化，而喪失了光-熱轉化能力，最終保護正常組織免受熱損傷。

圖1. 「自淬滅」納米載體工作原理圖。

課題組進一步探究了上述「自淬滅」機制的實際應用效果和相關的分子生物學機制。Seahorse XF線粒體功能分析結果表明其所設計的材料可以迅速耗竭癌細胞內的ATP貯存，並藉此誘導細胞程序性死亡。基於對於基因組學和蛋白質組學數據的生信挖掘，研究人員證實聯合治療騙過了癌細胞內的能量感受器，同時通過誘導內質網應急和DNA損傷修復等方式進一步加速了細胞的ATP耗竭 （圖二）。以一線晚期肝癌靶向藥物索拉菲尼為對照，研究人員證實該課題中所設計的「自淬滅」治療顯著破壞肝轉移灶的同時保全了肝功能，最終獲得了兩倍於化療的生存收益。基於其所設計治療方案不依賴於細胞標誌物起效的特點，研究者相信該體系未來也有望在肝臟以外的器官癌轉移治療中發揮關鍵作用。

圖2. KEGG信號通路

該成果近日以《Eradication of unresectable liver metastasis through induction of tumour specific energy depletion》為題發表在《自然·通訊》(Nature Communications)雜誌上。南京大學現代工程與應用科學學院為本文第一通訊單位。現代工程與科學學院15屆博士生霍達為本文第一作者，胡勇教授，蔣錫群教授和顧臻教授為本文共同通訊作者，該工作的順利開展得到了胡勇教授課題組博士生朱劍峰，張超，蔣煒，羅星諭以及加州大學洛杉磯分校顧臻教授課題組陳國軍博士和蘇州大學陳倩教授的大力支持。

該項研究得到國家重點研發計劃，國家自然科學基金，及南京大學優秀項目探索計劃基金的支持。

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