腫瘤常見生物標誌物之：胃癌

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文章導讀

胃癌是發病率和死亡率較高的惡性腫瘤，中國每年胃癌死亡病例佔全球同期胃癌總死亡數的40%以上。目前的研究顯示胃癌篩查是減少胃癌病死率有效的策略之一。利用胃癌生物標誌物代替胃鏡篩查，可達到更高的普及率，能做到早發現、早診斷、早治療。本文介紹了胃癌常見的生物標誌物及其研究概況。

CA與CEA

糖類抗原199（CA19-9）是一種對消化道腫瘤有高度特異性的腫瘤相關抗原，是被美國FDA批准的用於胰腺癌的血清標誌物。在胃癌診斷方面，CA19-9與腫瘤的大小、淋巴結的轉移和浸潤深度都具有相關性，也可以作為胃癌患者獨立判斷的預後指標。

CEA首先在1965年由 Gold和 Freedman在結腸癌組織提取物中分離得到。由胎兒胃腸道上皮組織、胰和肝細胞合成的糖蛋白，可於成年人的胰腺、肝臟、腸道和卵巢等器官中檢測到少量表達.

目前在臨床診斷中，CEA和CA19-9是胃癌較可靠的２種血清標誌物，CEA、CA19-9與胃癌進展期具有很高的相關性。但是CA19-9被證實並非腫瘤特異性標誌物，在許多肝膽腫瘤及膽道梗阻疾病中均可以檢測到其表達量的增加。與CA19-9出現的問題類似，CA125、CA50標誌物特異性也不高。由於血清標誌物無法同時具有特異度和靈敏度高的特點導致以上指標陽性檢出率偏低。另外，研究證實在進展型胃癌血清CA72-4的陽性率優於癌胚抗原（CEA）和 Ca19-9，但在早期胃癌中陽性率低。而且在腹膜轉移和複發的病例中優於其他標記物，有更高的陽性率。研究認為 Ca72-4 陽性對有淋巴結、腹膜、肝轉移的患者有重要的預測價值。

多數研究者認為在臨床檢測胃癌時可採用聯合檢測，避免單一檢測中特異度或靈敏度低的缺點，並高陽性檢測率。同時經臨床研究表明，在消化道腫瘤恢復患者中，腫瘤標誌物假陽性檢出率患者的腫瘤複發率高於腫瘤標誌物陰性檢出率患者。所以，治療後恢復患者中的假陽性檢出率對患者是否會複發腫瘤有預見性。

CD44v9

CD44是一種細胞外基質的主要的黏附分子，是透明質酸（HA）的細胞表面受體，並參與各種生物過程，例如細胞黏附、細胞遷移和癌症轉移。其作為腫瘤幹細胞（CSCs）的標誌物已經被廣泛接受。標準的CD44的同種型（CD44ｓ）在造血幹細胞和正常上皮細胞中顯著表達，其中CD44v９在小鼠的胃癌的增殖細胞中高表達。研究證明，相比於在非腫瘤組織中，CD44v9在腫瘤組織中的表達更加的頻繁，並且CD44v9的陽性免疫表達可作為早期胃癌的不良預後指標，但不能作為進展期胃癌的不良預後指標，因此，CD44v9可作為早期胃癌的一個預後生物標誌物。

DNA甲基化

DNA甲基化是最廣泛的一種表觀遺傳修飾，其經常發生於５′端啟動子CG島區的胞嘧啶５號碳上。導致DNA甲基化的可能因素有：細菌感染（如Hp）、病毒感染（如EB病毒）。目前發現腫瘤普遍存在甲基化失衡的現象，整個基因組廣泛低甲基化和局部CpG島的高甲基化，這種變化可在同一腫瘤中同時發生。

高甲基化是正常組織中未甲基化的位點被甲基化，腫瘤抑制基因與DNA修復基因啟動子區CpG島高度甲基化導致這些基因轉錄表達沉默或下調，造成抑癌基因失活及基因損傷增加，最終導致胃癌的發生。DNA高甲基化基因主要包括P14、ARF、P16、APC、Hmlh1、CDH1、DAPK、CHFR、PTEN、RUNX3、HPP1、RASSF1A和RASSF10，且這些基因甲基化指數從慢性胃炎到胃癌呈現明顯增加，表明基因甲基化指數與胃癌發生率成正相關。

低甲基化是在正常組織中發生甲基化的位點去甲基化，其可以激活原來保持沉默狀態的基因（尤其是原癌基因）激活，而且還可以引起染色質改變，進而導致遺傳不穩定性增加。c-myc基因在40%~50%的胃癌組織中甲基化水平降低,破壞了其表達的時間和空間特異性，從而引起腫瘤的發生。癌基因和癌相關基因的低甲基化以及隨之發生的基因的激活與胃癌的發生、進展、轉移相關。

基因甲基化作為標誌物的優勢在於可以對活檢標本和無創體液如血清和胃液進行診斷和檢測。另外，甲基化的癌症特異性改變可以提供疾病嚴重程度的良好指示和相對簡單的預後標記物，並且通過去甲基化治療糾正發生DNA甲基化的腫瘤，可能成為某些抗癌藥物的作用新靶點。

miRNA

miRNAｓ約22個核苷酸，高度保守的小的非編碼ＲＮＡ分子，miＲNA通過調控癌基因或抑癌基因表達，參與胃癌的發生、發展。miＲNA 可能通過調控下游靶基因，促進胃癌細胞增殖並抑制其凋亡，從而發揮促癌作用; 或通過抑制胃癌細胞增殖並促進其凋亡，從而發揮抑癌作用。另外，Hp 感染能夠影響相關miＲNA表達，通過參與調控細胞生物學行為、表觀遺傳學修飾等，促進胃癌的發生、發展，在Hp 感染相關胃癌的診治中具有重要作用。

除此以外，表皮生長因子受體1（HER１）、FGFRｓ、PDL1和APE11均為胃癌生物標誌物。尋找更新、更有效的生物標記物作為胃癌的篩查手段，以改善病人的預後和治療的效果，是我們需要研究的重要課題。

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