2型糖尿病患者的風險分層：最新治療指南的解釋

塔爾.馬修（Chantal Mathieu）： 比利時魯汶大學（University of Leuven）醫院內分泌科主任。

約翰?布斯（John Buse）： 北卡羅來納大學醫學院（North Carolina School of Medicine）教授。

馬修醫生：我們知道糖尿病(T2DM)患者發生心血管(CV)和腎臟併發症的風險增加。CV結果試驗(CVOC)評估鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 (SGLT2)抑製劑和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1 RAs)的安全性，已證明這兩類藥物對於CV和腎臟的安全性和有效性。這些結果已經並且繼續改變我們的指南，也正在促使臨床實踐發生變化。

約翰，當我們在2018年為T2DM撰寫血糖管理指南或共識時，這些CVOT真的推動了我們形成這些共識的方式。你能反省一下我們是如何對指南進行改變的，這一點到底有多重要？

布斯醫生:指南或共識編寫組有10位專家——5位來自歐洲，5位來自美國，我們考慮2018年指南的編寫與上一次的2015年的指南編寫有什麼不同。顯然，不同的是，我們有了這些非常重要的臨床試驗。因此，我們決定，評估降糖管理的第一步是決定患者是否患有心血管疾病 (CVD)、慢性疾病或心力衰竭 (HF)。我們的決定是，如果動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）在患者的病史中佔主導地位，你應該使用證明有心血管益處的GLP-1 RA或SGLT2抑製劑。

如果患者有心衰和心血管疾病，建議首先根據目前可用的數據使用SGLT2抑製劑。如果有人不能耐受或不願使用，GLP-1 RAs是一個不錯的第二選擇。最後，如果患者有慢性腎臟病（CKD），不管他們是否患有ASCVD，建議使用SGLT2抑製劑作為一線治療或下一步治療。如果它不是首選或不能夠耐受，那麼使用GLP-1 RA。所以這是一個專註於特殊人群的總體方案——對於心衰、慢性腎病和ASCVD患者使用GLP-1 RA或SGLT2抑製劑。

馬修醫生：根據現有的這些大型臨床試驗？

布斯醫生：當然。

馬修醫生：你剛才說一線治療,然後你糾正了自己?

布斯醫生：嗯，所以一線治療還是二甲雙胍。我們做出這一決定的原因是，在臨床試驗中，超過70%的受試患者服用二甲雙胍是獲益的。誠然，在少數試驗中，根據患者是否服用二甲雙胍來觀察療效是否存在差異，似乎沒有什麼大的差別。但二甲雙胍價格便宜，效果好，可能也有它的心血管益處，為什麼不從二甲雙胍開始呢？

馬修醫生：你見過很多病人。如果這些藥物有這麼大的益處，你如何與患者進行交談以說服他們去接受這些藥物？

布斯醫生：關於如何與患者取得共識，我們的專家小組討論了很多。以病人為中心，讓他或她決定如何制定或落實治療計劃，這是我們共識中最重要的一點。因為我們真正想做的是改善病人的生活質量。第一件事就是評估病人的特徵，例如，是否存在CVD, HF，腎病等並存病。這些特徵將影響到所有的其他選擇。當你做了這些評估，你就會有一個治療計劃。

現在，我們也知道，在初級護理或內分泌科護理中的大多數患者沒有心血管疾病或慢性腎病。我們還需要看看一些具體的因素。例如，當為了避免低血糖或者避免體重增加成為首要任務時，這些因素的考慮將使我們的決定更加明確，所有這些因素--還有病人的選擇，最終會讓病人與我們一起制定這個管理計劃。我們將實施這個管理計劃，然後隨著患者疾病的發展或出現的併發症，我們會再次改變先前的決定。

馬修醫生：當我們在2018年撰寫指南時，我們手裡又有了幾項試驗成果。與此同時，新的試驗已經開始。現在我們擁有的薈萃分析，再次強調了SGLT2抑製劑和GLP-1 RAs這兩類藥物在治療T2DM 合併CVD或腎病時的重要性。你如何看待這些薈萃分析？

布斯醫生：最近發表了關於GLP-1 RAs和SGLT2抑製劑的薈萃分析。薈萃分析最了不起的地方是由於結合來自多個試驗的數據因而有了更強的統計效力。最確定的建議是，對於ASCVD的患者，如果你以主要的不良心血管事件（MACE，非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡））為終點——無論給於GLP-1 RA還是SGLT2抑製劑，都有明確的獲益證據。在GLP-1 RA中，不同藥物之間存在著一定的異質性。在GLP-1 RAs中，完全沒有異質性的證據。

但是在那些只有ASCVD風險因素的患者中，同樣的沒有證據，我的意思是在薈萃分析中沒有證據表明GLP-1 RAs和SGLT2抑製劑能夠降低這類患者的MACE終點事件，這令人困惑。為什麼有臨床CVD的患者會受益，而那些離臨床CVD很接近（幾周或幾個月就有可能發生）的患者，卻沒有證據顯示獲益呢? 新的試驗的結果或許會改變目前的薈萃分析的結果。

關於HF的住院治療，GLP-1 RAs有一些異質性，一些建議有益，一些建議有害，但沒有統計學意義。SGLT2抑製劑的效果非常一致，可以減少心力衰竭的住院率。對於CKD，終點很重要。如果使用包括蛋白尿在內的聯合終點。SGLT2抑製劑顯然是有好處的，如果你看看腎臟終點事件，例如血清肌酐增倍、估計的腎小球濾過率（eGFR）、終末期腎臟疾病或死亡發生的風險減少了40%。但是GLP-1 Ras缺乏有強有力的證據。目前我們需要記住的一點是，SGLT2抑製劑和CKD的適應症因eGFR 而異，我不認為在eGFR 低於45 (mL / min / 1.73平方米)時都可以使用，但最近我們發表的一項共識聲明根據一項最新研究結果表明，eGFR低至30mL / min / 1.73平方米，仍可使腎臟獲益。

馬修博士：是的，我們需要提醒自己eGFR的這個截點——45或60ml/min/1.73m2，因為確實需要觀察腎臟的濾過才能看到降低血糖的效果。所以這不是一個安全問題，實際上是一個關於降低血糖是否有效的問題。不過現在有一個有趣的現象，觀察到SGLT2抑製劑對腎臟的保護作用也發生在eGFR非常低的情況下。

布斯博士：是的，在我看來，保護腎臟比降低血糖更重要。

馬修博士：絕對的。努力的結果。當選擇較窄的腎臟硬終點時，就像在共識中提出的那樣，確實應該選擇SGLT2抑製劑而不是GLP-1 RAs。

布斯博士：完全正確。我們需要有關HF和CKD方面的更精確的數據。我們迄今為止所進行的大部分試驗並沒有真正集中到這些人群中。但是在基線時沒有被精確定義或漏掉的患者，並不很多。

CREDENCE研究中有關的腎臟疾病仍有一些不確定因素。有非常明確的證據表明，對2期和3期CKD合併晚期蛋白尿、300-5000 mg /g白蛋白肌酐比值的患者有益處。所以，我們有明確的證據，但是我們對邊緣的把握卻不那麼確定。

馬修博士：有一些非常有趣的腎臟疾病試驗正在進行中，很快就會有結果。這些針對腎臟疾病的大型SGLT2抑製劑試驗不僅包括T2DM患者，還包括非糖尿病患者，或者對我來說更有趣的是，1型糖尿病患者。我們將學到很多東西，比如我們現在T2DM中看到的這種保護效果是否可以延伸到其它原因所致的腎臟疾病。期待這一有趣而令人興奮的時刻。

布斯博士：整個故事從EMPA-REG試驗開始。這是第一個在糖尿病中使用empagliflozin和SGLT2抑製劑的CVOT，顯示出CV的益處。在這個領域又有新的研究嗎?

馬修博士：我們生活在一個激動人心的時代。的確，EMPA-REG特別顯示了在先前患有CVD的個體對HF和CV死亡率的影響尤為顯著，但更多有趣的數據正在出現。我特別期待HF中的CVOT，比如在EMPEROR中的HF，在那裡我們將看到HF患者發生了什麼，包括射血分數降低或保留的HF。但更有趣的數據正在出現。例如，我特別期待一項名為EMPA-DREEN的研究。該研究將著眼於SGLT2抑製劑（如Empagliflozin）的腎臟保護作用，不僅適用於T2DM患者，也適用於無糖尿病患者，以及我非常關切的1型糖尿病患者。

我之前說過，只有25%的患者合併存在CVD, HF，或者腎病。但是我們看到的大多數人都沒有這些疾病，我們如何去和患者交談，並認真研究其它重要的因素?

布斯博士: 這實際上也是2015年共識公布以來努力的衍生結果。我們已經認識到，對於某些人來說，體重是最重要的考慮因素。我是說，他們不想再增加一盎司。他們認識到體重與心血管疾病、腎病和心衰的關係，以及骨關節炎和某些癌症等其他後果。當體重是一個令人信服的指標時，我們建議二甲雙胍之後的一線治療要麼是SGLT2抑製劑要麼是GLP-1 RA，因為它們在促進減肥方面被證明是有效的。

對少數人來說，第二個要認真考慮的重要因素是低血糖。這是一個值得重視的問題，如果患者的職業是消防員、警察、軍人、飛行員、建築工人等。--

馬修博士：甚至還包括醫生。

布斯博士: 最近在《新英格蘭醫學雜誌》上有一篇非常有趣的文章討論了這個問題。這篇文章給出的建議是，在一個更廣泛的群體中觀察所見——SGLT2抑製劑，GLP-1 RA，還有DPP-4抑製劑和噻唑烷二酮類（TZDs）——與低血糖無關。

馬修博士：但我們也強調了，使用較低劑量的磺醯脲類藥物或TZDs，以減少諸如體重增加或低血糖等不良事件，並加強有關避免低血糖或體重增加的教育，可能是有用的。

布斯博士: 必須的。

馬修博士：現在，當我們討論這些共識聲明和指導方針時，一個討論點是如何將其帶入現實世界，如何讓臨床醫生真正參與進來，使用這些通過臨床試驗獲得的來之不易的藥物。我們還能做什麼?

布斯博士: 我們會有更多的試驗。隨著研究證據的建立，我們將會做出更多的努力。對我來說，現在它絕對令人信服。如果T2DM患者出現射血分數降低的HF，特別是缺血性CVD，那麼患者絕對應該服用SGLT2抑製劑。如果一個病人患有CKD並伴有相當嚴重的蛋白尿，那麼這個病人絕對應該服用SGLT2抑製劑。如果患者患有CVD，有相當強的證據表明，GLP-1 RAs和SGLT2抑製劑的益處與血壓管理和脂質管理的益處是一致的。我們認為不給CVD患者提供他汀類藥物是醫生的玩忽職守。關於GLP-1 RAs和SGLT2抑製劑的使用，我們正在接近這一認識水平。

馬修博士: 令人興奮的數據是建立在對所有這些來之不易的初級預防試驗之上的。越來越多的證據可以說服醫生使用這類藥物，可以預防嚴重後果。

我們的討論到此結束。我要感謝約翰?布斯博士和我一起參加這次討論。

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