《自然》重磅：是腸道感染觸發帕金森病？！科學家發現腸道感染可誘發特定基因型小鼠帕金森樣癥狀，帕金森病與自身免疫關係再進一步

來來來，先回顧一下這篇舊文章，奇點糕科學家說什麼來著？帕金森病，說不準是種自身免疫性疾病！

今日《自然》發表重磅研究，科研團隊來自蒙特利爾大學、蒙特利爾神經學研究所和麥吉爾大學。科學家們發現，在缺失帕金森病相關基因Pink1的小鼠中，輕微的腸道感染就能引髮針對多巴胺神經元的異常免疫反應，並導致小鼠成年後出現帕金森樣運動障礙[1]！

結合既往的一些流行病學證據和基礎研究結果，我們可以大膽猜測帕金森病的根基是異常的免疫功能，病毒/細菌感染等免疫刺激就是扣動發病的扳機！

感覺距離帕金森的真相又進了一步，是快要拼好拼圖的快樂~

神經元中的α-突觸核蛋白

圖源 | sciencemag.org

最開始有必要說一下這個Pink1基因。

我們印象里帕金森是種老人病，不過也有10%患者在40歲以下就會發病，我們稱為家族性帕金森病或青年帕金森病。一看這個名字就知道了，這部分患者具有特殊的致病突變，Pink1功能缺失突變就是其中佔比比較大的一個。

另外還有一個Prkn基因，因為它倆功能有聯繫，所以提到的時候都是成對出入的。

這兩個基因有什麼特別之處呢？

既然是已知的致病突變，那麼製作相關的疾病動物模型應該是可以的吧。可惜，雖然人類中Pink1和Prkn突變幾乎百分百致病，但是敲除這倆基因的小鼠一般都很健康，極少出現運動障礙的癥狀[2]。

科學家們只好猜，唉，說不準這兩個基因在人和嚙齒類動物里還是不一樣，研究帕金森用不上啊。

圖源 | UCSF

到底是不是這樣先賣個關子，咱們先來看看它倆是什麼功能。

Pink1表達的蛋白PINK1和Prkn表達的Parkin，在細胞中最大的作用就是線粒體自噬。

簡單點說，當細胞損傷發生時，線粒體也會因為功能障礙而不能再履行職責，可它這份兒資源不能浪費啊，於是細胞內的蛋白酶體系就會把損傷線粒體嚼吧嚼吧消化了，把營養物質送到其他需要的地方去。

PINK1和Parkin就是尋找、標註損傷線粒體，激活自噬的關鍵步驟。

2016年，與本文同個研究團隊又發現了PINK1和Parkin的新功能，這兩種蛋白，竟然還能和適應性免疫扯上關係[3]！

此時鑫英小姐姐插話道，我知道啊，自噬本來就能介導抗原提呈啊，那這兩個自噬蛋白和適應性免疫有關不是很正常么。Nonono，這回還真不是靠自噬。

研究者們討論的這個過程叫做線粒體抗原提呈（MitAP），依賴的是線粒體產生的囊泡（MDV），PINK1和Parkin可以抑制MDV形成。如果沒有這倆蛋白中的任意一個，那麼炎症情況下免疫細胞中就會發生MitAP，直觀說結果，就是，會產生專門針對自身線粒體的殺傷性T細胞。

這不就是自身免疫性疾病么！

（鑫英：？？這麼牛逼！！）

PINK1/Parkin的缺失導致MitAP

姑且先不說自身免疫性疾病的事兒，這個實驗過程給了科學家靈感一擊。做實驗的時候用了脂多糖（LPS）刺激免疫反應，可是實驗小鼠的生活環境說實話比人類乾淨多了，會不會接觸不到感染源才是Pink1/Prkn敲除小鼠不發病的真正原因？

給它們喂菌！喂革蘭氏陰性菌！

LPS刺激Pink1缺陷抗原提呈細胞發生MtiAP

就……發病了。

最終研究者選擇的是一種檸檬酸桿菌屬的細菌Citrobacterrodentium，經過一系列檢查，小鼠感染後的表現是這樣的：感染不嚴重，20天左右就完全好了；正常小鼠和Pink1敲除小鼠的免疫反應差不多，比如循環細胞因子水平、基因表達差異之類；過段時間再重複感染，小鼠們都建立了有效的適應性免疫。

但是在感染4個月以後，Pink1敲除小鼠開始「不會走路」了。它們明顯全身都不太靈活，頭抬不起來，特別是後腿的不靈活——這是帕金森病大鼠模型的典型特徵。

更有說服力的是，給小鼠來點左旋多巴，一個小時之內它們的癥狀就好轉了。

帕金森啊，沒跑了。

典型後腿不會動（右）

所以小鼠們到底發生了什麼？

前面說到Pink1和MitAP有關。研究者分離了感染小鼠的脾細胞，果然發現Pink1敲除小鼠的抗原提呈細胞里出現了MitAP，產生了針對線粒體的殺傷性T細胞。

Pink1缺失導致MitAP和線粒體特異性殺傷性T細胞

當把這些免疫細胞和各種各樣的腦細胞共培養的時候，研究者發現，星形膠質細胞沒事兒，其他的神經元沒事兒，只有多巴胺能神經元死翹翹了。

準確地說，在培養第二天，神經元開始變形，胞體變大，突觸密度降低長度縮短；培養第五天，40%多巴胺能神經元死亡。

這個發現也很有趣。多巴胺能神經元並不是一口氣死掉的，而是有個從末端到細胞體的過程，那麼從損傷到死亡中間的時間窗口，就是我們治療能夠把握的最後時機。

經抗原提呈細胞訓練T細胞開始針對線粒體

至於為啥是多巴胺能神經元先走，這個可能和多巴胺能神經元表面MHC1表達更高，更容易受到T細胞毒害有關。此外，包括多巴胺能神經元在內的兒茶酚胺能神經元本身也對氧化損傷和代謝應激更敏感，更容易受到線粒體活性異常的影響。

這個研究還有一點蠻遺憾的，要是更具體地檢測一下小鼠的其他非運動帕金森癥狀，估計結果會更有力一些吧。

其實帕金森病和感染的關係早就不清不楚了。

1918年，西班牙爆發流感疫情，期間出生的人患帕金森風險比1888年之前或1924年之後出生的人要高上2-3倍[4]；科學界發現了幾個生活環境的群體，帕金森的發病率比常人更高[5]；帕金森患者外周感染期間運動障礙癥狀會惡化[6]……

結合今天的研究，我們可以合理猜想，帕金森病的發病是個1+x的故事：一個有缺陷的免疫基礎，加上不知何時會觸發扳機的免疫刺激。

從另一方面看，家族性帕金森和散發性帕金森可能比我們以前認為的更加相似，都涉及到免疫系統的功能障礙，這其中的故事還有待科學家去發掘。

搓手等更新~

編輯神叨叨

我，預言家！

亞慧：

這篇文章細思恐極。原來人們以為Pink1和Prkn就是垃圾回收二人組，負責找到報廢的線粒體給回收了。結果現在發現這兩哥們還是個判死官，沒有他們，線粒體周圍有個風吹草動，就搖旗說我掛了，然後T細胞就上去了。。。

這是個啥設計呢

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1405-y

[2] Oliveras-Salvá, M., Van Rompuy, A. S., Heeman, B., Van den Haute, C. & Baekelandt, V. Loss-of-function rodent models for parkin and PINK1. J. Parkinsons Dis. 1, 229–251 (2011).

[3]Matheoud D, Sugiura A, Bellemare-Pelletier A, et al. Parkinson』s disease-related proteins PINK1 and Parkin repress mitochondrial antigen presentation[J]. Cell, 2016, 166(2): 314-327.

[4]Dickman M S. von Economo encephalitis[J]. Archives of neurology, 2001, 58(10): 1696-1698.

[5] https://www.worldpdcongress.org/home/2017/4/7/flu-and-you

[6]Yeo L, Singh R, Gundeti M, et al. Urinary tract dysfunction in Parkinson』s disease: a review[J]. International urology and nephrology, 2012, 44(2): 415-424.

[7]https://www.nature.com/articles/d41586-019-02094-6

[8]https://nouvelles.umontreal.ca/article/2019/07/17/la-maladie-de-parkinson-pourrait-elle-etre-declenchee-par-une-infection-intestinale/

[9]https://en.wikipedia.org/wiki/PINK1

本文作者 | 代絲雨

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