感染性胰腺壞死的診療進展

摘要

感染性胰腺壞死是急性胰腺炎的局部併發症之一，其患者病死率高，經濟負擔重。越來越多的學者開始著手研究該病的一系列發病機制與治療方案。本文就感染性胰腺壞死的研究進展，從基於動物與臨床實驗的病理學、病理生理學、免疫學等基礎研究，到基於臨床及國際共識的診療方法做一綜述。

感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis, IPN)是繼發於急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)的嚴重併發症，其發生率約佔後者的三分之一，患者病死率可高達10%～20%。雖然重症監護、器官支持、多學科干預等手段日臻完善，但IPN仍然是導致急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)患者死亡的主要原因。儘早識別ANP患者中潛在的IPN風險，在適當的時機選擇適當的干預手段，將有助於本病的診療。

一、IPN的定義

2014年，中華醫學會外科學分會胰腺外科學組撰寫的診療指南，將AP局部併發症分為四類：急性胰周液體聚集(acute peripancreatic fluid collection, APFC)、急性壞死物聚集(acute necrotic collection, ANC)、包裹性壞死(walled-off necrosis, WON)、胰腺假性囊腫(pancreatic pesudocyst)，其中ANC和WON繼發感染稱為感染性壞死。

二、IPN的診斷

1．早期預測與識別：

IPN作為AP患者死亡的最重要原因之一，早期預測與識別對本病預後意義重大。臨床參數方面的研究顯示，紅細胞比容大於44%，且入院後首個24 h內不下降，患者合併胰腺壞死風險上升，而48 h內患者最大值均數大於50%，則增加了IPN的發生概率。Ragesh等發現，AP患者早期(第一周)出現低血壓及APACHE Ⅱ高評分，均為後期發生IPN的獨立因素。

Talukdar等在一項涵蓋281例患者的臨床研究中發現，入院48h內血尿素氮上升高於5 mg/dl的AP患者，合併IPN的風險顯著增高。亦有報道證實，患者血清淋巴細胞計數下降預示IPN發生及預後不良。此外，IPN患者血清IL-6水平顯著高於未合併感染的ANP，或許成為早期識別IPN的生物學標誌。而C反應蛋白反而在預測AP向ANP、IPN的轉歸方面實用價值不高。從影像學角度來看，劉建等研究顯示EPIC評分可較好預測ANC不吸收及其向IPN的轉歸。

2．IPN的診斷：

美國胃腸病學會指南(2013年版)指出，存在胰腺或胰周壞死、住院治療7～10 d癥狀不好轉或惡化的患者，應考慮存在IPN。本病發病初期病灶較局限，因而早期診斷具有一定難度。日本胰腺炎指南(2015年版)指出，傳統的診斷手段經皮細針穿刺(fine needle aspiration, FNA)無益於縮短診斷時間及提高患者預後，現已不提倡單純應用，僅在懷疑合併真菌感染或多重抗生素無法控制的感染中使用。美國胰腺病學會指南(2013年版)將包括持續發熱、實驗室感染學標誌物增高等典型臨床特徵及影像檢查提示胰周組織積氣，作為考慮存在IPN的指征。

影像學檢查對於IPN的診斷價值高，意義明確。研究發現，WON在CT/MRI上呈現為胰周組織條帶狀、絲狀軟組織密度或信號，其壁在CT平掃呈現等或稍高密度，而增強掃描無強化。上述影像中，如在穿刺前或術前出現了胰周氣液平面或氣泡影，或胰周組織呈現蜂窩組織炎形態特徵時，應考慮存在IPN。此外，本病可合併有腎周筋膜改變，有的還伴有脾局部缺血、脾靜脈血栓的形成，這些徵象可協助診斷IPN。

三、IPN的治療

1．抗生素的使用：

美國胃腸病學會急性胰腺炎初期管理指南(2018年版)及急性胰腺炎指南(2013年版)均不推薦SAP及ANP患者常規使用抗生素與抗真菌葯來預防IPN的發生。而日本肝膽胰外科學會指南(2015年)中提及的一組Meta分析指出，診斷重症急性胰腺炎（SAP）及ANP後48~72 h內開始預防性使用抗生素，可顯著降低患者IPN的發生率及病死率，因而該指南將72 h內預防性使用抗生素列為2B級推薦。另有Lim的一組Meta分析支持上述觀點。

雖然預防性使用廣譜抗生素的必要性和獲益尚未被完全證實，但是因此導致的真菌感染併發症已被報道。故本組認為，在無確定性證據的前提下，早期預防性使用抗生素應持審慎態度，且不提倡常規應用。

一旦疑診、確診IPN，應儘早使用抗生素。應選用胰腺壞死組織穿透力較強的廣譜抗生素，如碳青黴烯類、喹諾酮類和硝基咪唑類。一組涵蓋409例IPN患者的Meta分析顯示，80%(324例)患者採用抗生素保守治療後成功治癒。雖然抗生素保守治療方案不能一概而論，但這些研究提示了抗生素在IPN治療中的重要地位。

一項微生物學研究認為，IPN患者經驗性選擇抗生素，以使用亞胺培南療效最好，該研究不推薦使用利奈唑胺和替加環素。而Seifert等的一項動物實驗報道，莫西沙星能夠有效降低IPN所引發的患者全身系統性併發症。本組認為，IPN的疑似或確診患者經驗性使用抗生素，應儘可能涵蓋IPN常見菌種，並根據不同抗生素藥效學、葯代動力學特點儘早選用廣譜抗生素，待葯敏試驗報告後再精確調整。

目前沒有指南推薦預防性使用抗真菌藥物，因此僅應在培養結果支持的條件下選用敏感抗真菌藥物。

2．內鏡治療：

1996年首次報道內鏡引流用於IPN的治療。近年來隨著內鏡工具的革新、超聲內鏡的發展，經自然腔道內鏡下開展的IPN引流術、清創術已日趨成熟。Bakker等的一項隨機臨床試驗報道，IPN的內鏡手術較腹腔鏡下手術相比可能帶來更少的併發症。Tarantino等採用超聲內鏡引導下的腔內並置金屬支架(LAMS)及直接內鏡下壞死清除術治療IPN取得了較好效果，治療的臨床成功率在三個月達到84.2%。

美國消化內鏡學會推薦所有經保守治療無效的IPN患者行引流治療；當引流無效時應考慮壞死組織清除術；而內鏡治療禁止用於凝血功能障礙、血小板減少及WON距離胃腸道大於1～2 cm的患者。

經自然腔道內鏡下壞死清除術，主要經胃壁、十二指腸壁及乳頭部進行。超聲引導下的穿刺引流及清除術成功率更高。手術中通過竇道的建立與擴張，引流管的留置，電切刀、網籃等的使用，支架的放置等達到引流囊內感染性液體、壞死組織清除、誘導死腔閉合的目的。該術存在的併發症包括穿孔、出血、腸瘺等。

3．外科治療：

INP的外科治療具有重要地位，至今已由傳統開腹手術發展為以經皮穿刺引流、視頻輔助腔鏡手術為代表的多元化、微創的治療方式。

開腹手術曾是IPN治療的唯一方式，但因其較大的創傷所帶來的高病死率及遠期併發症，正在被越來越多的微創方式取代。經皮穿刺置管引流術(PCD)於上世紀末首次被報道，旨在控制感染、延期手術，甚至有的僅採用PCD就能治癒患者IPN。PCD治療是否有效取決於多種因素。Hollemans等報道，男性、伴有多器官衰竭、壞死面積大、引流物異質性高的患者，單用PCD效果不佳。

本組臨床觀察發現，PCD針對以液化較好的單發壞死組織療效佳，而以液化不良的多病灶患者，往往需要結合壞死組織清除術，後者主要包括經腹腔鏡、經腹膜後入路及分次手術等方式。作者單位的經驗是先行PCD。對於不能治癒的IPN患者，在此基礎上通過PCD竇道擴張或建立入路通道，經腹腔鏡、腎鏡等在視頻輔助下進行微創清創術，患者術後恢復快、近期併發症發生率較傳統開腹手術顯著減低。國外亦有報道認為，此種方式可降低IPN術後遠期併發症。

IPN的發生曾被認為是壞死清除術治療的指征。但隨著技術的發展，有時內鏡治療或單純PCD治療就會有很好的療效。因此，應對患者綜合情況進行評估後再決定手術的實施。日本肝膽胰外科學會指南(2015年版)指出，當保守治療、內鏡治療、PCD無法控制IPN時，應儘快實施壞死組織清除術，而正確的手術時機有助於大大降低患者死亡風險。

在不發生腹腔間隔室綜合征、腹腔內出血等其他併發症前提下，目前認為行壞死組織清除術最佳時機為發病四周左右。因此時壞死組織與正常組織形成較明顯的分界，積液壞死局限，術中出血風險小，從而利於在一次手術中清除更多的壞死組織，符合清創術"延遲"原則。其手術併發症主要包括感染灶擴散、消化道穿孔、胰瘺、大出血、多器官功能衰竭，遠期還有胰腺功能不全、切口疝等。

四、總結與展望

IPN作為SAP嚴重併發症之一，在過去的十幾年裡，已得到越來越多學者的關注。基礎研究中新發現的IPN病理生理特點，為我們拓寬了IPN治療的思路，如早期採用IL－6、TNF－α的拮抗劑對抗炎症反應，採用還原劑拮抗氧自由基對胰腺腺泡細胞的損害，早期管理呼吸道減輕肺損傷等。

而其多變的臨床表現形式則需多學科共同處理，包括早期液體復甦、給予腸內營養、腸道微生態的管理、呼吸道的管控等。這些對於確保IPN的療效與患者預後有著重要的意義。中醫藥在該病治療中的價值有待進一步挖掘。可喜的是，目前國內外多個胰腺外科中心所開展的多學科協作體系下的綜合治療，已經為IPN的治療提供了有借鑒意義的方式。

參考文獻【略】

作者：梅文通 李非 來源：普外空間

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