從 CAROLINA 研究結果看磺脲類藥物的心血管安全性

引言

降糖藥物的心血管結局研究是近期糖尿病管理中關注的熱點之一，今年美國糖尿病學年會（ADA）上公布的 CAROLINA 研究結果引起眾多關注。研究藥物 DPP-4 抑製劑利格列汀的心血管安全性得到再次證實，對照葯格列美脲心血管安全性的數據亦有呈現，引起了業內人士的廣泛關注。在這裡把相關結果與大家分享。

專家簡介

郭立新

主任醫師、教授、博士生導師

北京醫院·國家老年醫學中心 內分泌科主任

中央保健會診專家

中華醫學會糖尿病學分會候任主任委員

中國醫師協會內分泌代謝科分會常委兼副總幹事

北京醫師協會內分泌專科醫師分會會長

北京醫學會糖尿病學分會前任主任委員

中華醫學會老年醫學分會內分泌學組副組長

中國藥品安全合作聯盟專家委員會副主任委員

多種專業雜誌編委/常務編委

《國際醫學前沿雜誌》副主編

《中華糖尿病雜誌》副總編

CAROLINA 研究設計及結果

CAROLINA 研究是一項納入 6033 例 2 型糖尿病患者的全球多中心隨機對照（RCT）研究，在標準降糖治療和心血管治療基礎上，比較利格列汀和格列美脲的降糖效果和心血管安全性。研究中位隨訪時間長達 6.3 年。

研究結果顯示，利格列汀組與格列美脲組發生主要終點事件（至首次發生 3P-MACE 的時間）的患者比例相當，均為 2.1/100 患者-年（利格列汀 356 例 vs 格列美脲 362 例）（如下圖）。儘管兩組間低血糖事件和體重方面有一定差異，但在該研究中低血糖事件和體重變化並未對心血管事件風險產生影響。由於利格列汀的心血管安全性之前已被 CARMELINA 研究證實，CAROLINA 研究顯示利格列汀和格列美脲在有效降糖的同時，均具有心血管安全性。

磺脲類藥物心血管安全性的爭議

長期以來，被廣泛應用的磺脲類藥物在心血管安全性方面存在一些爭議。這種顧慮始於 1970 年 UGDP 研究，該研究發現甲苯磺丁脲治療與心血管死亡風險增加相關。儘管該研究存在隨機錯誤、患者依從性較差以及心源性死亡未經確認等諸多缺陷1，美國 FDA 仍要求所有磺脲類藥物在說明書中添加可增加心血管死亡風險的警示內容。

在隨後的近半個世紀中，大量研究及薈萃分析評估了磺脲類藥物的心血管安全性。部分觀察性研究及其薈萃分析結果顯示，相較於安慰劑或降糖藥物，磺脲類增加心血管死亡風險或主要心血管事件風險2-5。然而也有研究並不支持這樣的結果。作為觀察性研究很難避免的缺陷，上述研究或多或少地存在各種偏倚6（如下圖）。因此，既往一些觀察性研究的結果出現不一致甚至是相互矛盾的結果，無法得出確切結論。

多數前瞻性 RCT 研究並不支持磺脲類藥物增加心血管風險的結果。2013 年，基於 72 項 RCT 研究的 Cochrane 系統綜述發現，無論與安慰劑或二甲雙胍等降糖葯相比，第二代或第三代磺脲類藥物並不增加心血管死亡和全因死亡風險。但這些 RCT 研究並未將心血管事件作為主要研究終點，仍缺乏足夠的說服力7。

*僅第一代磺脲類顯著增加風險， 第二代磺脲類並未顯著增加 [2.91(0.12, 70.71)]，未納入第三代磺脲類的相關研究

**效應量（Effect Size）：指由於因素引起的差別，是衡量處理效應大小的指標，以風險比（95% CI）表示。

因此，只有設計良好的心血管結局研究才能說明磺脲類藥物的心血管安全性，而 CAROLINA 研究符合了這樣的要求。

CAROLINA 研究的啟示

CAROLINA 研究結果證實了格列美脲具有和利格列汀相當的主要心血管事件風險，具有相對良好的心血管安全性。

由於各種磺脲類藥物之間存在分子結構、作用位點及機制方面的差異，心血管安全性的結論能否推及其它磺脲類藥物還未可知8。近期發表的一項來自中國台灣地區的真實世界隊列研究也顯示了磺脲類藥物之間可能存在心血管安全性差異。該研究對 30 多萬例以胰島素促泌劑為起始方案的糖尿病患者中位隨訪 8 年的結果顯示，當以格列美脲為參照組時，格列齊特、格列吡嗪、格列本脲和瑞格列奈的心血管事件（包括急性心梗和缺血性卒中）及全因死亡風險均升高9（如下圖）。

簡言之，磺脲類藥物具有良好的降糖療效，臨床應用也非常廣泛。CAROLINA 研究顯示格列美脲心血管安全性與利格列汀相當，這是一個被 CVOT 證實長期心血管安全性的磺脲類藥物。當然，所有藥物也包括格列美脲的長期安全性仍有待於進一步觀察。

參考文獻：

1.Thule, P.M. and G. Umpierrez, Sulfonylureas: a new look at old therapy. Curr Diab Rep, 2014. 14(4): p. 473 DOI: 10.1007/s11892-014-0473-5.

2.Evans, J.M., et al., Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia, 2006. 49(5): p. 930-6 DOI: 10.1007/s00125-006-0176-9.

3.Rao, A.D., et al., Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality?: a meta-analysis of observational studies. Diabetes Care, 2008. 31(8): p. 1672-8 DOI: 10.2337/dc08-0167.

4.Schramm, T.K., et al., Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J, 2011. 32(15): p. 1900-8 DOI: 10.1093/eurheartj/ehr077.

5.Monami, M., S. Genovese, and E. Mannucci, Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab, 2013. 15(10): p. 938-53 DOI: 10.1111/dom.12116.

6.Azoulay, L. and S. Suissa, Sulfonylureas and the Risks of Cardiovascular Events and Death: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies. Diabetes Care, 2017. 40(5): p. 706-714 DOI: 10.2337/dc16-1943.

7.Hemmingsen B, et al. Sulphonylurea monotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;(4):CD009008. doi: 10.1002/14651858.CD009008.pub2.

8.Bernard, Z., Clinical implication for the cardiologist and diabetologists, in 79th Scientific Sessions of American Diabetes Association. 10 Jun 2019: San Francisco, California, USA.

9.Huang, H.K. and J.I. Yeh, Comparison of mortality and cardiovascular event risk associated with various insulin secretagogues: A nationwide real-world analysis. Diabetes Res Clin Pract, 2019. 152: p. 103-110 DOI: 10.1016/j.diabres.2019.04.032.

SACN.GLI.19.07.8069

頭圖來源：站酷海洛

編輯：顧益

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