Nat Immunol：儘管接受ART治療，大多數HIV感染者的免疫系統仍存在無法修復的漏洞

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2017年，將近3700萬人感染上HIV病毒。每天，世界各地的衛生當局報道了5000例新的HIV感染病例。如果不接受抗逆轉錄病毒療法（ART），那麼大多數HIV患者的免疫系統就會經歷漸進性削弱。但是，僅很小比例的患者---0.3%---在不接受ART治療的情形下自行地控制這種病毒。對這種現象作出的解釋部分在於識別HIV的稀有白細胞表達的一組基因嗎？在一項新的研究中，來自加拿大蒙特利爾大學醫院研究中心的研究人員給出了肯定的答案。相關研究結果於2019年7月15日在線發表在Nature Immunology期刊上，論文標題為「Altered differentiation is central to HIV-specific CD4 T cell dysfunction in progressive disease」。

CD4 T細胞在協調免疫反應中起著關鍵作用，是有助於控制HIV病毒等慢性感染的重要白細胞。但是，平均而言，CD4 T細胞群中僅有大約1000個細胞能夠識別這種病毒。

論文通訊作者、加拿大蒙特利爾大學醫院研究中心研究員、傳染病專家Daniel Kaufmann說道，「在我的研究團隊和合作者的幫助下，我們全面確定了來自長期感染上HIV的患者的血液的這些罕見細胞表達的全部基因，在這些患者中，在接受ART治療之前，這種病毒在血液中大量存在。我們隨後將這些細胞與來自HIV控制者（HIV controller）---在未接受治療的情形下，能夠控制這種病毒的患者---的細胞進行比較。這種強大的方法，也稱為全基因組轉錄分析，一次測量數千個基因的活性，因而可構建出全局的細胞功能圖譜。」

通過使用複雜的細胞分析技術，論文第一作者、Kaufmann實驗室博士後研究員Antigoni Morou鑒定出這兩組患者之間的主要功能差異。比如，HIV控制者具有更強大的Th17和Th22免疫反應，這對於胃腸道的防禦是重要的。但是在具有高水平HIV病毒複製的慢性感染患者中，靶向HIV的CD4 T細胞出現功能失調，而且他們的一些細胞亞群顯示出異常功能的跡象。

未來的新療法？

通過繼續開展研究，這些研究人員想要知道ART治療是否會產生一種類似於在HIV控制者體內發現的免疫反應。Kaufmann說道，「我們追蹤了通過ART治療控制這種病毒的慢性感染患者，並驗證這種治療是否能夠『修復他們的免疫系統』而允許他們具有與HIV控制者相類似的CD4 T細胞。」

結果是雙刃劍：一些基因模塊對ART治療較為敏感，然而其他的基因模塊在表達方式上與HIV控制者完全不同。

Kaufmann說道，「我們發現ART治療在免疫系統的防禦牆上留下了未修復的漏洞。我們的結果表明一旦這種治療停止，一些長期存在的缺陷可能導致病毒控制失敗。我們如今知道哪些漏洞存在於免疫系統中。我們必須將它們堵上嗎？如果是的話，如何堵上呢？這是另一個科學問題。」

Kaufmann團隊鑒定出有效的HIV特異性免疫反應與功能失調免疫反應的重要特徵，並展示了ART治療如何影響這種免疫反應，這就會開發作為ART的輔助療法鋪平了道路。

下一步將是研究這些CD4 T細胞的內在編程（即表觀遺傳過程），旨在開發出新的靶向策略來逆轉免疫功能障礙。Kaufmann實驗室如今使用這種相同的方法來評估用於治療HIV感染的候選疫苗。

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