二甲雙胍或能消除癌細胞乾性！川大和UCSD科學家發現，二甲雙胍可以直接作用於癌起始細胞，或可用於癌症的預防丨科學大發現

今天二甲雙胍又成為奇點糕的座上貴賓。

因為來自四川大學華西口腔醫學院的陳謙明教授團隊，聯合加州大學聖迭戈分校Moores癌症中心（UCSD）的Scott M. Lippman和J. Silvio Gutkind團隊，在一項研究中發現：二甲雙胍可直接作用於頭頸癌細胞的起始細胞，消除它的幹細胞特性，阻止其惡變為癌症[1]。

這項發表在著名期刊Cancer Research上的研究意味著，對於高危人群，二甲雙胍或許有預防癌症的作用。這也為後續的臨床研究提供了理論依據。

二甲雙胍的可能功效（diabetologia-journal.org）

2005年，鄧迪大學Josie M M Evans團隊在BMJ上發文稱：在分析了蘇格蘭地區31萬人的數據後發現，與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療與癌症發病率下降23%相關[2]。

這篇論文在醫療圈引起了軒然大波，也開創了二甲雙胍抗癌的先河。

隨後，很多研究得到了二甲雙胍的使用與糖尿病患者的癌症發病率和死亡率降低有關的結論[3，4]。

由於二甲雙胍的降糖和控制胰島素水平的作用，很容易想到這就是二甲雙胍防癌抗癌的作用機制[5，6]。去年，復旦大學生物醫學研究院石雨江教授課題組就發現，高血糖搞亂了癌症相關基因TET2的「開關」狀態，促進了癌症的發生[7]。

也有研究表明，二甲雙胍降糖的本職工作，不是唯一的抗癌機制，因為在不肥胖、沒有胰島素抵抗的動物模型中，二甲雙胍也表現出抗癌效果[8，9]。

甚至有III期臨床試驗表明，二甲雙胍對於非糖尿病的腸癌患者有一定的抗癌效果[10]。

已經被證實的二甲雙胍作用機制（doi: 10.1007/s00125-017-4342-z）

那二甲雙胍抗癌究竟是降糖帶來的，還是直接作用於癌細胞本身？

陳教授團隊想弄明白這個問題。

作為口腔醫學專家，陳教授團隊選擇的試驗對象是頭頸鱗癌。

頭頸鱗癌的五年生存率在63%左右，這個數據保持了幾十年沒有改變過。這主要是因為檢測和治療滯後，而且一旦腫瘤轉移，晚期頭頸鱗癌基本沒什麼好的治療方法[11]。因此，頭頸鱗癌的早期預防和化學預防非常重要。

而且，已經有大型回顧性分析和廣泛的實驗室研究結果表明，二甲雙胍可能對頭頸鱗癌有預防作用[12，13]。

因此用頭頸鱗癌研究二甲雙胍的抗癌機制，也是個不錯的選擇。

來源：Sanford-Burnham Medical Research Institute

為了研究二甲雙胍對癌細胞的直接作用。研究人員巧妙地在頭頸鱗癌細胞中轉入了對二甲雙胍不敏感的酵母線粒體NADH脫氫酶（NDI1）。

緊接著第一步，研究人員用二甲雙胍分別處理了攜帶NDI1的癌細胞和正常的癌細胞，結果正常細胞的基礎細胞耗氧率降低，而表達NDI1的癌細胞則沒有。這表明，二甲雙胍通過影響靶向頭頸鱗癌細胞的線粒體複合物I，影響細胞的代謝。

然後，他們又證實，之前就已經發現的二甲雙胍激活AMPK，抑制mTORC1信號傳導[8，14]的降糖機制，也是通過二甲雙胍靶向線粒體複合物I導致的。

而且，二甲雙胍的對細胞增殖的影響，以及它的抗癌活性都是依賴於線粒體複合物I。

二甲雙胍作用機制[1]

最後，研究人員從癌細胞基因表達層面分析了二甲雙胍對癌細胞的影響。

發現二甲雙胍降低了與細胞周期和MYC/E2F靶標相關的基因的表達，還有一些與胚胎細胞多能性有關的基因的表達也受到影響。

不僅如此，與Wnt/βcatenin，TGFβ和Notch信號通路相關的基因的的表達也被抑制，而這些通常都參與維持癌症幹細胞的自我更新。

更重要的是，他們還發現到長期使用二甲雙胍會誘導鱗狀細胞分化，表現為角質形成和鱗狀分化標記物CK10的高陽性。這也意味著，二甲雙胍會消除癌細胞的乾性。而大量的研究表明，癌細胞的乾性與預後差密切相關[15，16]。

在表達NDI1的癌細胞中，二甲雙胍就失去了抑制癌細胞生長，以及促進癌細胞分化的能力。

基於以上數據，研究人員認為，這些結果表明二甲雙胍降低了癌症幹細胞程序的表達，並引發癌細胞的分化，因此支持二甲雙胍可直接作用於頭頸癌起始細胞。

二甲雙胍對人體的影響（doi: 10.1007/s00125-017-4342-z）

這個研究結果對於二甲雙胍治療癌症臨床研究的開展非常有意義。對於高危的易患癌人群，可以考慮早期預防癌症的發生；而對於接受手術治療的癌症患者而言，開展預防癌症複發的臨床研究也是非常有價值的。

實際上，作為一個年近百歲的老葯，二甲雙胍的臨床使用非常廣泛，而且價格相對比較便宜。

因此，自打科學家發現他有抗癌的潛力之後，就成為研究熱點。

除了上面介紹過的機制之外。我們還介紹過：二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌腫瘤生長；二甲雙胍可降解PD-L1，解除癌細胞對免疫細胞的壓制，提高抗癌能力；二甲雙胍可以通過消耗天冬氨酸抗癌，等等。

儘管，近15年來關於二甲雙胍的抗癌機制研究的比較多，流行病學數據也不少，但臨床的轉化還沒有看到非常讓人滿意的效果。或許我們還沒有找到二甲雙胍抗癌的關鍵所在，因此，無論如何，大家不要盲目嘗試。

編輯神叨叨

繼續加油吧~

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參考資料：

[1].Wu X, Yeerna H, Goto Y, et al. Metformin inhibits progression of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma by acting Directly on Carcinoma Initiating Cells[J]. Cancer Research, 2019: canres. 3525.2018.

[2].Evans J M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.[J]. Bmj, 2005, 330(7503):1304.

[3]. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard B M, et al. Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders[J]. Cancer prevention research, 2014.

[4]. Bowker S L, Majumdar S R, Veugelers P, et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin.[J]. Diabetes Care, 2006, 29(29):254-258.

[5].Pollak M. The insulin and insulin-like growth factor receptor family in neoplasia: an update[J]. Nature Reviews Cancer, 2012, 12(3): 159.

[6].Foretz M, Guigas B, Bertrand L, et al. Metformin: from mechanisms of action to therapies[J]. Cell metabolism, 2014, 20(6): 953-966.

[7].Wu D, Hu D, Chen H, et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer[J]. Nature, 2018, 559(7715): 637.

[8].Madera D, Vitale-Cross L, Martin D, et al. Prevention of tumor growth driven by PIK3CA and HPV oncogenes by targeting mTOR signaling with metformin in oral squamous carcinomas expressing OCT3[J]. Cancer prevention research, 2015, 8(3): 197-207.

[9].Vitale-Cross L, Molinolo A A, Martin D, et al. Metformin prevents the development of oral squamous cell carcinomas from carcinogen-induced premalignant lesions[J]. Cancer prevention research, 2012, 5(4): 562-573.

[10].Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(4): 475-483.

[11].Siegel Rebecca L, Miller Kimberly D, Jemal A. Cancer statistics, 2018[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2018, 68(1): 7-30.

[12].Tseng C H. Metformin may reduce oral cancer risk in patients with type 2 diabetes[J]. Oncotarget, 2016, 7(2): 2000.

[13].Yen Y C, Lin C, Lin S W, et al. Effect of metformin on the incidence of head and neck cancer in diabetics[J]. Head & neck, 2015, 37(9): 1268-1273.

[14]. Huang X, Wullschleger S, Shpiro N, et al. Important role of the LKB1–AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice[J]. Biochemical Journal, 2008, 412(2): 211-221.

[15].Obrien C A, Kreso A, Dick J E, et al. Cancer Stem Cells in Solid Tumors: An Overview[J]. Seminars in Radiation Oncology, 2009, 19(2): 71-77.

[16].Batlle E, Clevers H. Cancer stem cells revisited[J]. Nature Medicine, 2017, 23(10): 1124-1134.

本文作者 | BioTalker

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