斯坦福大學研究：新型類風濕性關節炎藥物在臨床試驗中取得成功

斯坦福大學的研究人員進行的一項大型實驗中，對現有治療方法反應遲鈍的類風濕關節炎患者嘗試了一種實驗性藥物。這種藥物在人體臨床實驗的最後階段，產生了具有臨床意義的改善，讓研究人員對於治癒頑疾看到了曙光。作為一種名為JAK抑製劑的新型藥物的一部分，該療法針對類風濕性關節炎患者，並希望在未來12個月內獲得FDA批准使用。

斯坦福大學醫學院進行的該項研究為期24周，傳統小分子藥物和注射用生物藥物對類風濕關節炎患者的療效甚微，甚至沒有緩解，然而當他們每日服用一種實驗性化合物後，他們的病情有了顯著改善。7月23日發表他們在《美國醫學會雜誌》(JAMA)上的一篇論文詳細描述了這項雙盲隨機三期臨床試驗的結果。

類風濕關節炎是一種進行性的全身性自身免疫性疾病，全世界每100人中至少有1人患有此病。由於一些不為人知的原因，每4名患者中就有3名是女性。雖然其最明顯的特徵是疼痛、僵硬、炎症和關節功能的最終惡化，患者患心血管疾病和其他炎症併發症的風險也更高。

在臨床試驗中，約70%的類風濕關節炎患者最初似乎受益於甲氨蝶呤等藥片形式的小分子療法。然而現實情況是，依靠它們其中的任何一種療法也僅僅只有50%的希望。嘗試傳統的小分子藥物失敗的患者轉而使用昂貴的、可注射的、生物工程蛋白藥物，其中包括世界上銷量最高的15種最暢銷藥物中的3種。但即便是這些藥物，在使用它們的類風濕關節炎患者中也有大約一半的患者是無效的。

實驗化合物菲格替尼（filgotinib）是一種選擇性JAK-1抑製劑。它的工作原理是優先阻斷細胞內某些炎症信號傳導過程所需的4種密切相關的酶中的1種。此前已經有兩種化合物美國獲准用於類風濕性關節炎患者，它們在作用機制上與菲格替尼相似，但對JAK酶家族成員的抑制作用沒有那麼強的選擇性，它們只能低劑量使用，由於副作用而帶有警告標籤。

JAK家族由四個密切相關的分子組成：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，它們在促進細胞炎症信號中起關鍵作用。在過去的十年中，一種被稱為JAK抑製劑的新型藥物已經被開發出來，作為多種不同的免疫系統疾病的前瞻性治療方法，從濕疹到炎症性腸病。早在2011和2012年，兩種JAK抑製劑首次上市。這些第一代迭代已經被發現有一定的效果，但是缺乏特異性會引發各種負面的副作用。最新一代JAK抑製劑目前已進入人體臨床試驗的最後階段。這些新葯旨在更窄的範圍內抑制單個JAK分子，希望它們能夠更有效、副作用更少。

科學家們本周公布了這種新葯的第三階段人體試驗的一些初步結果，實驗結果肯定是有前景的。該試驗在15個國家的114個中心進行，主要在北美和歐洲，隨機選擇了449名患有中度至重度類風濕關節炎的患者。參與者平均年齡為56歲，其中約80％為女性，受試者分為高劑量組，低劑量組和安慰劑組。

服用最高劑量的菲格替尼的受試者中，超過40%的人在12周後報告「低疾病活性」，而服用安慰劑的受試者中，只有大約15%的人報告了類似的效果。使用24周後，這一成功率已增加到近50％。更令人印象深刻的是，30％的高劑量菲格替尼測試者在24周後達到完全緩解病情，而安慰劑組只有12％。

該研究的主要研究人員Mark Genovese表示，這些結果比目前臨床使用的任何第一代JAK抑製劑都要好。他還指出，無論患者之前接受過哪些失敗的治療方法，這種新葯似乎都有效。這與類風濕性關節炎的傳統生物治療不同，在傳統療法中，隨後的治療很少像第一次治療那樣有效。研究人員表示嘗試新葯後的積極反應，與之前患者服用過多少劑量的失敗藥物無關，也與服用過哪一種藥物無關。

但在菲格替尼的世界裡，並非一切都很完美，有些人質疑這種新葯的整體安全性。2018年人們開始擔憂該葯可能導致男性睾丸損傷。FDA隨後要求進行額外的安全性研究以評估這一特定風險。目前尚不清楚這項額外的試驗是否會推遲該藥物有望在2020年上市的時間，但研發這種藥物的製藥公司吉利德本月早些時候宣布，所有人都有信心在不久的將來該葯獲得FDA的批准。

目前還不清楚菲格替尼最終上市時的價格，但它肯定會面臨一些競爭。今年早些時候，一種名為upadacitinib的JAK1抑製劑被FDA授予優先審批權，這意味著菲格替尼可能無法成為第一個進入市場的新型JAK1抑製劑，但對於患有嚴重類風濕性關節炎的人來說，他們應該在接下來的12個月內有幾種新的治療選擇，對於消滅病痛也有了更多的希望。

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