怎樣面對疾病：妥協共生，還是頑抗到底？

　　來源：返樸     ID：fanpu2019

　　生病時，我們都想趕快好起來。為了實現這一目標，我們的身體會激活免疫體統擊退入侵的病菌。但實際上，讓我們感到不好受的正是自身的免疫反應。這就是為什麼我們要服用止痛藥或退燒藥：這些葯根本不會對病原體產生任何影響，只能讓我們感覺好一點兒而已。最近，科學家們開始意識到，人體自身也可以通過抑制免疫反應來保證機體健康。對於入侵的病菌，身體不會趕盡殺絕，反而提供吃喝以達到和平共處的最終目的。這就是傳說中的「疾病耐受性」。現在，科學家們正嘗試一步步揭示出疾病耐受機制的全貌。

　　一年前，在美國加利福尼亞州拉霍亞的索爾克研究所（Salk Institute）中，Janelle Ayres實驗室的一些小鼠突然病得很嚴重。原來，Ayres和她的同事們給這些小鼠感染了一種名為鼠檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）的致病細菌。幾天後，部分小鼠開始體重下降，結腸嚴重發炎，不久便一命嗚呼。但是，其他同樣感染了細菌的小鼠卻沒什麼事兒。

　　所有小鼠的基因都是相同的。它們吃同樣的食物，住在同樣的籠子里，連微生物群組成也沒有明顯的差異。「儘管如此，只有一半小鼠死了，另一半卻活了下來。」Ayres說，這一結果與預期完全相符。

　　這種實驗被稱為 「半數致死量」（lethal dose 50，簡稱LD50）測定實驗，顧名思義，是指實驗中使用的毒素或病原體的劑量能殺死一半的試驗總體（通常用於評價化學物質的毒性大小）。Ayres進行這項實驗的最終目的是想弄清楚，為什麼這些基因相同的小鼠會對同一病原體產生不同的反應。在進行此類測定實驗時，科學家們通常假定，某些偶然因素導致易感小鼠體內的致病菌增多，感染惡化致死，而存活的小鼠則非常幸運地將致病菌數量維持在較低的水平。然而，Ayres檢查後發現，兩組小鼠腸道內、其他組織內的病菌含量居然是一樣的。

　　究竟是什麼讓半數小鼠免於一死？Ayres和同事們研究了在小鼠肝臟中的基因表達。肝臟能分泌信號分子，維持體內環境的穩定。相比於因感染而死亡的小鼠，存活小鼠的肝臟表達了許多與鐵代謝有關的基因。這一結果讓Ayres意識到，鐵或許能幫助動物對抗感染。於是，研究團隊決定用鐵補充劑來治療那些瀕死的感染小鼠。不出所料，這些小鼠都恢復了健康。

　　出於好奇，團隊加大了「賭注」。他們感染了另一組小鼠，加大了致病菌劑量。理論上，這一劑量能殺死所有的感染對象。隨後，研究人員給所有的小鼠補充鐵。結果，所有小鼠都活了下來！但這一結果仍不能令Ayres滿意，於是團隊又用1000倍致死劑量的病菌去感染一組新的小鼠，並給它們補充鐵。「它們現在都活得很好，」 Ayres說。與此同時，那些感染後沒有補充鐵劑的小鼠都在幾天內死去了[1]。

　　研究人員對鐵劑補充組和對照組（未補充鐵的小組）小鼠體內的鼠檸檬酸桿菌進行了基因組測序，發現前者體內的細菌積累了許多突變，多個基因表達受阻，無法合成用來傳播毒力的蛋白質，使得細菌無法致病。也就是說，這些在結腸中發現的細菌，本質上已不再是致病菌，而變成了小鼠腸道菌群的一部分。

　　這一研究結果於2018年夏正式發表，它支持了Ayres多年前提出的一個假說：抗擊感染不一定要「全面開戰」。與其把入侵體內的病原體趕盡殺絕，不如讓機體儘可能地「滿足」它們（如提供營養物質），最終促使它們向良性方向進化，以減輕病原體和免疫系統對身體的傷害。這樣的現象被稱為「疾病耐受性」（disease tolerance），是指身體通過利用不同的生理系統（如新陳代謝）來預防疾病。儘管Ayres的假說在臨床研究中還是一種相對較新的概念，但很多常用藥其實早就採取這種策略來改善病症了。

　　「我們得流感不舒服了，就吃點泰諾，這其實就是在提高你的疾病耐受力，」Ayres的研究生導師——斯坦福大學的微生物學家David Schneider解釋說，通過平息讓你感到不適的免疫反應，「你感覺舒服多了，但其實你體內的病原體並沒有減少。」

　　研究人員逐漸認識到，包括人類在內的很多動物都有疾病耐受性。過去，人們通過深入研究免疫系統而研發出抗病免疫療法（disease-fighting immunotherapies）；現在，大家希望能通過類似的方式一探機體的耐病機制。正如Ayres的小鼠實驗所示，特定種類的補充劑或許是一種有效的解決方法。作為體內微生物組的一部分，小鼠體內的細菌已被證明能幫助宿主耐受瘧疾、沙門氏菌和肺炎感染。

　　「生病時，我們都得感謝免疫系統能消滅入侵的病原體，我們也一直認為這是應對感染的唯一、至少是最主要的方法，」耶魯大學醫學院的免疫學專家Ruslan Medzhitov說，「直到最近我們才意識到……原來還有另一種耐受機制幫助我們應對感染，我們不再試圖擺脫這些病原體，而是做出某些生理上的改變，使身體接納病原體。」

　　初識動物耐病性

　　直到大約10年前，動物的耐病能力都沒有引起研究人員的注意。萬幸的是，植物學家們並沒有忽視這種生理策略。例如，19世紀末的一項研究中描述道，同樣是感染了葉鏽病真菌，有一種小麥作物就比其他感染的小麥作物長得更好，產量也更高[2] 。20世紀到21世紀的後續研究表明，除了用免疫系統來抵禦感染外，植物還能通過內在的方式來忍受感染。這些在植物身上取得的發現讓研究人員不禁懷疑，動物是否也存在類似的耐病性。

　　2006年，研究人員首次報道了人類的疾病耐受性，他們發現某一類型的地中海貧血（一種血液疾病，血紅蛋白數量降低）患者能在某種程度上預防由瘧疾感染引起的嚴重缺鐵癥狀。在次年發表的一項研究中，當時正在愛丁堡大學任職的疾病生態學家Andrew Read和他之前的博士後Lars R?berg 發現，小鼠體內某些菌株的基因變異增強了它們對瘧原蟲的耐受性。研究人員發現，這些菌株變異的小鼠健康狀況有所改善，儘管它們體內的瘧原蟲數量與不耐受的小鼠相當[3]。

　　「我們的論文引起了一些同行的共鳴，大家認為有必要拓寬傳統免疫學相對狹隘的研究焦點，」 現供職於賓夕法尼亞州立大學的Read認為，「（機體）還有更多的保護措施，想要恢復健康不僅僅是靠簡單粗暴地將病菌殺光。」

　　彼時，Ayres正在斯坦福大學攻讀碩士學位。在導師Schneider的微生物與免疫學研究室中，她開始記錄果蠅的疾病耐受現象。她給果蠅注射致命劑量的致病菌——單核細胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes），所有的果蠅都死掉了，但它們的死亡速度並不一致，其中一些死得更快。為了弄清原因，Ayres和同事們首先檢測了這些果蠅體內的李斯特菌數量。不出所料，相比於那些感染後4、5天才死亡的果蠅，一些快速死亡的果蠅體內含有更多數量的致病菌。但在另一些快速死亡的果蠅體內，致病菌的數量卻與那些活得更久的果蠅相當。進一步查看果蠅的基因組，Ayres發現，在快速死亡的果蠅體內，有些此前認為與免疫或疾病發展無關的基因發生了突變[4]。

　　「這一結果暗示，果蠅之所以死亡，是因為它們缺少，或因為突變而喪失了某種基因。這種基因能在不殺死病原體的情況下，通過生理上的改變來改善果蠅的健康狀況，」Ayres說，「這讓我們邁入了一個新的研究領域，動物們一定還擁有除了免疫系統之外的其他防禦策略，這也是在與病原體交鋒時能存活下來的關鍵所在。」

　　2008年，Ayres將發表了這項關於果蠅的研究。葡萄牙古爾班基安科學研究所（Gulbenkian Institute of Science）的細胞生物學家Miguel Soares評價說，這一研究起到了關鍵作用，將疾病耐受概念從植物推廣到動物。「他們發現有一些基因變異會極大地影響果蠅的壽命，但卻不會改變果蠅體內的病菌數量，」Soares說，「如果你不夠聰明，那很可能就把數據結果往抽屜里一放，想著『我們解釋不了』。但是Ayres沒有放棄，他們參考了正確的文獻，並指出『這就是疾病耐受性』。」

　　疾病耐受機制

　　生病時，我們都想趕快好起來。為了實現這一目標，我們的身體會激活免疫系統，擊退入侵的病菌。疫苗能幫助免疫系統為這場戰鬥做好準備，而抗生素或抗病毒藥物則作為戰場上的盟友攻擊病原體，防止它們在體內繁殖和擴散。

　　但通常讓我們感到不好受的往往是我們自身的免疫反應。這就是為什麼我們要服用止痛藥或退燒藥，比如對乙醯氨基酚——它根本不會對病原體產生影響，只是讓我們感到好受些而已。最近，科學家們開始意識到，人體也可以抑制免疫反應，並將入侵病原體的危害降至最低，從而保證機體健康。現在，研究人員一步步探明疾病耐受機制是怎樣保護我們的身體在感染期間不受損害的。

圖1：（左）生病小鼠，（右）耐受小鼠

　　共生細菌

圖2：哺乳動物的腸道內充滿了共生細菌，這些細菌可能會增強我們對致病菌的耐受性。由傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium）導致的嚴重感染有時會引起肌肉和脂肪組織萎縮。但研究人員發現，如果小鼠的腸道內有某種共生的大腸桿菌（symbiotic E。 coli），小鼠的組織就不會受到太大的損壞。如果向缺少這種共生菌的小鼠體內注入大腸桿菌菌株，當它們感染傷寒沙門菌時，這些菌株便會轉移至脂肪組織，並在那裡觸發一種激素反應，防止脂肪和肌肉分解，從而幫助動物恢復健康（Science， 350：558–63， 2015） 圖/MESA

　　新陳代謝

圖3：當病原體入侵宿主時，需要糖和鐵等營養物質才能存活。為了得充足的鐵（iron），很多病原體會選擇分解血紅蛋白（hemoglobin），導致血液中血紅素等副產物含量增加。過量的血紅素（釋放出來的鐵）會降低葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase）的活性，嚴重影響肝臟中葡萄糖（glucose）的生成。葡萄糖生成受阻，血糖急劇下降，嚴重時可致宿主死亡。但如果小鼠體內鐵蛋白（一種能儲存鐵的蛋白質）含量高，葡萄糖的生成便不會受阻，機體便能耐受多種病原體的感染。也就是說，鐵蛋白（ferrtin）會通過鎖住多餘的鐵來幫助小鼠耐受感染 （Cell， 169：1263–75.e14， 2017） 圖/MESA SCHUMACHER

　　病原體變異

圖4：研究人員在一次試驗中發現，被鼠檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）感染後，小鼠小腸中產生的葡萄糖（glucose）會被上皮細胞吸收，然後釋放到血液中。這樣一來，病原體缺乏養分，針對入侵細菌的免疫反應會更加激烈，並最終導致宿主死亡。而當小鼠被餵食富含鐵的食物後，葡萄糖不再輕易被腸道吸收，而是留在腸道內供病原體食用。此時，葡萄糖會促使病原體產生基因變異，降低致病性，最終與機體和平共處（Cell， 175：146–58.e15， 2018）圖/MESA SCHUMACHER

　　共生細菌是戰友

　　Ayres十分好奇，疾病耐受性究竟是如何幫助機體抵禦疾病的呢？免疫系統會通過某些分子特徵識別病原體，而人體內的微生物擁有很多和病原體相同的分子特徵。於是，Ayres想到這些常駐在體內的微生物是否會以某種方式來影響身體對感染的反應。她說：「我們與有益微生物的互動可能非常重要。」

　　Ayres真的說中了。在加州大學伯克利分校的Russell Vance先天免疫實驗室（她在那裡做博士後），她和同事發現，對小鼠進行抗生素治療會引發嚴重的結腸感染，而感染的細菌正是一種天然存在於動物腸道內的多重耐藥性大腸桿菌。當腸道內有其他細菌共存時，這種大腸桿菌不會觸發免疫系統的警報。但隨著健康的腸道細菌被抗生素殺光，大腸桿菌會引發一種先天免疫反應——具體來說就是NLRC4炎性小體，它是一種多蛋白複合體，能檢測宿主細胞中的致病微生物，並泵出相應的促炎性細胞因子。最終，這些小鼠死於過度的免疫反應，類似於人類死於膿毒症[5]。

　　2013年，Ayres在索爾克研究中心建立了自己的實驗室，並開始把她的研究生工作和博士後工作聯繫起來。在作為獨立研究者發表的第一篇論文中，Ayres研究了惡病質。惡病質是某些患者在感染、癌症和某些疾病期間出現的骨骼肌和脂肪組織喪失（極度消瘦）的癥狀。Ayres想知道，微生物組能否在一定程度上決定誰將遭受惡病質的折磨。

　　於是，Ayres等人為小鼠接種了傷寒沙門菌（一種常見的食源性細菌）或泰國伯克霍爾特菌（一種可引起類似肺炎癥狀的病原體），然後測試這群基因相同的小鼠對接種後感染的反應。結果發現，無論小鼠是否出現嚴重的肌肉萎縮癥狀，其體內的病原體數量都基本一致。但與之相對，小鼠們體內的微生物群卻有明顯不同。具體而言，研究團隊在肌肉沒有萎縮的小鼠體內發現了一種良性大腸桿菌菌株，而在惡病質小鼠體內，這種大腸桿菌菌株則幾乎完全消失。隨後，研究人員改變了實驗設計：他們先為小鼠注射該大腸桿菌，再用病原體感染它們，結果，所有小鼠都逃過一劫，肌肉和脂肪組織沒有萎縮。（詳見圖2）

　　進一步的實驗表明，給健康小鼠注射這種大腸桿菌，菌株會停留在其腸道內；而在患有細菌性肺炎、傷寒或結腸炎的小鼠體內，菌株會遷移至脂肪組織。在脂肪組織中，大腸桿菌激活NLRC4炎性小體，觸發脂肪組織中胰島素樣生長因子-1（IGF-1）生成。一旦進入血液，IGF-1就會像信使一樣發出激素信號，阻止肌肉惡化[6]。

　　Ayres說，他們的研究結果清楚地揭示了大腸桿菌是怎樣幫助小鼠耐受細菌感染的。「我們太興奮了，我們見證了共生微生物演變出自己的方法，能啟動宿主體內的耐病防禦策略。」

　　新陳代謝也關鍵

　　Ayres近期又研究了感染鼠檸檬酸桿菌的小鼠，補鐵對這類小鼠有好處，說明新陳代謝也會在疾病耐受中發揮重要作用。額外補充的鐵離子會降低患病小鼠腸道對葡萄糖的吸收率，從而使入侵的細菌獲得更多食物——這反而降低了病原體本身的毒性。

　　Soares在葡萄牙古爾班基安科學研究所（Gulbenkian Institute of Science）的工作也同樣指出，新陳代謝很可能是疾病耐受的中介途徑。Soares在研究小鼠膿毒症的過程中逐漸發現，無法控制的炎症只是發病機制的一部分。葡萄糖生產機制崩潰，最終導致器官衰竭，是膿毒症如此致命（至少在小鼠身上）的另一個重要原因。如果能解決葡萄糖代謝的問題，小鼠就能熬過膿毒症引發的感染。

　　在感染期間，宿主體內的鐵離子通常會被隔離在細胞內，這樣一來，入侵的細菌就無法獲得鐵離子，轉而攻擊紅細胞中的含鐵血紅蛋白。它們將紅細胞分解，釋放出血紅蛋白，並進一步將血紅蛋白分解成富含鐵的血紅素。這種血紅素對完整的紅細胞是有毒的，結果導致更多紅細胞被分解，釋放出更多的含鐵血紅素，陷入惡性循環。其中一些血紅素被運送至肝臟，並在那裡釋放出鐵離子。在古爾班基安科學研究所，Soares等人發現，小鼠體內血紅素中含鐵量較高，會抑制肝臟中參與葡萄糖生成的基因的表達——而肝臟正是體內主要的葡萄糖分配器——最終，葡萄糖生成受阻，含量下降，導致了多器官衰竭和死亡。

　　但是，研究者們同時發現，如果動物肝臟中的鐵蛋白（一種可以鎖住鐵的蛋白質）含量較高，葡萄糖代謝相關的基因表達就不會受到影響[7] 。給小鼠注射脫鐵鐵蛋白（即不含鐵的鐵蛋白），小鼠的肝臟在膿毒症患病期間就依然可以維持葡萄糖的生產，防止病情惡化。

　　Soares認為這一發現與Ayres近期的研究成果非常吻合。Ayres的研究也表明，鐵與能調節腸道葡萄糖吸收率的基因存在某種聯繫。兩項研究似乎都指向一個新興的主題，即控制新陳代謝是熬過感染的關鍵因素之一。

　　不過，Ayres指出，團隊還發現了另一種影響葡萄糖代謝的機制也與鐵有關：胰島素抵抗（insulin resistance）。胰島素抵抗是指，胰島素雖然發出了調節信號，體內的組織卻無法從血液中吸收葡萄糖。於是，多餘的葡萄糖停留在腸道內，供入侵的病原體享用。胰島素抵抗可能是血紅素氧合酶-1（HO-1）水平升高的結果。肝臟和脂肪中的高水平HO-1與代謝疾病（如糖尿病）中的胰島素抵抗有關[8]。儘管小鼠們沒有表現出代謝疾病的跡象，但在鼠檸檬酸桿菌感染後存活小鼠的肝臟中，HO-1的水平確有所升高。

　　Soares也發現，為患有膿毒症或感染瘧原蟲的小鼠補充HO-1，能激發機體對疾病的耐受性[9] 。由此看來，HO-1可能會促進胰島素抵抗，維持腸道內的葡萄糖水平，並幫助動物在感染期間保持健康。Ayres也說，感染性疾病經常會引發急性胰島素抵抗，說明身體發展出這種機制，或許是應對感染的一種自衛方式。

　　「我們總說胰島素抵抗是件壞事，那是因為我們把它放在代謝疾病的背景下考慮。當然，在代謝疾病中，發生胰島素抵抗的確不妙，」Ayres說，「但我們不會平白無故地進化出這種反應，所以它在某些情況下肯定是有好處的。」

　　好處之一，可能是將疾病耐受性和免疫系統聯繫在一起。代謝途徑極大地影響著免疫細胞，而糖代謝則是重中之重：巨噬細胞和許多其他免疫細胞需要利用葡萄糖來殺死入侵的病毒和細菌，而葡萄糖還同時驅動某些疾病的耐受通路。Soares說，新陳代謝似乎聯繫著免疫系統和疾病耐受性，增加了機體在感染中的存活幾率。

　　質疑與希望並存

　　如果機體在面對感染時，不是清除病原體，而是發展出對感染的耐受性，會不會影響到種群呢？比如，在Ayres給予鐵劑補充的小鼠中，有些小鼠是健康的，但腸道中仍含有一定數量的鼠檸檬酸桿菌，這些病原體很有可能隨著小鼠排泄傳播開來。這就提出了一個問題：在耐病機制下存活的病原體是不是傳染性更強，甚至毒性還會增強？

　　Ayres也有同樣的疑問。為了回答這個問題，她帶領團隊進行了一項實驗，將受感染的小鼠和未受感染的小鼠關在一起。其中，感染小鼠先連續14天補充鐵劑，間隔3天後再搬去和未感染小鼠同住，結果未感染小鼠全部死亡。如果間隔時間延長至10天，未感染小鼠的死亡率降至40%。如果間隔時間延長至45天，則同住的所有小鼠都可存活。隨著細菌毒性逐漸減弱，即使小鼠不再補充鐵劑也能耐受疾病。Ayres非常興奮：「至少在這項研究中，我們通過推動病原體的良性進化，在種群層面上降低了感染的威脅。」

　　由於疾病耐受性的前景可期，研究人員正試圖利用這一生理機制來治療感染和其他疾病。然而，正如紐約大學朗格尼醫學中心的Dan Littman所擔憂的，感染的病原體不同，疾病耐受的機制似乎也不同，這就讓研究變得棘手。比如，來自耶魯大學的Medzhitov發現，感染了細菌性膿毒症且不吃東西的小鼠能存活下來，但感染了病毒性膿毒症且不吃東西的小鼠卻死亡了[10]。這兩種相反的效果與不同感染過程中的葡萄糖代謝和釋放不同的免疫信號蛋白有關[11]。

　　一些研究者認為，病症太多樣了，要在耐病性的基礎上開發療法會很困難。但是Medzhitov仍保持樂觀，並解釋說，可利用的疾病耐受通路中很可能存在共性，特別是對於那些沒有疫苗的超級細菌和病毒而言。「這才是我們的主要希望所在。」

　　美國紀念斯隆·凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫學家Alexander Rudensky也認為，疾病耐受性是一個令人興奮的研究領域，是一個「幾乎尚未開發的領域」，「不僅可以應用於傳染病的研究，也可以應用於其他的臨床疾病研究」。Ayres甚至認為還能用於癌症治療：可以緩解癌症及其療法引發的肌肉萎縮和其他癥狀。

　　「我認為，在免疫學和宿主與微生物的相互作用等研究中，疾病耐受性一直是一個被完全忽視的領域。」2015年，Ayres的父親不幸死於膿毒症，在Ayres心裡，這一領域或許能挽救至親的性命。Ayres說：「我認為我們有了很重要的發現，這個發現會帶來很大的改變。」

　　《返樸》，致力好科普。國際著名物理學家文小剛與生物學家顏寧聯袂擔任總編，與幾十位學者組成的編委會一起，與你共同求索。關注《返樸》（微信號：fanpu2019）參與更多討論。二次轉載或合作請聯繫fanpu2019@outlook.com。

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