劉文忠教授：幽門螺桿菌感染與胃癌預防的最新研究進展

（本文內容雖多，但乾貨滿滿）

我國是胃癌高發國家，WHO Globocan資料庫2018年資料顯示，我國胃癌發病率和死亡率居惡性腫瘤第二位，新發病例45.6萬（佔全球44.1%），死亡病例39.0萬（佔全球49.8%）。在歸因於感染所致的癌症負擔中，幽門螺桿菌（Hp）感染居首位。

一

雖然Hp感染並非胃癌唯一致病因素，

但是是最重要、可控的致病因素

根據Correa教授提出的「腸型」胃癌發生模式，胃癌的演進過程為正常胃黏膜——淺表性胃炎——萎縮性胃炎——腸化生——異型增生——腸型胃癌。在不同階段，根除Hp預防胃癌的效果不同，在未發生癌前病變前根除幾乎可完全預防腸型胃癌的發生，發生癌前病變後根除Hp降低胃癌風險的效果逐漸下降（見圖1）。Sugano教授（《Hp胃炎京都共識報告》第一作者）最新的Meta分析顯示，根除Hp可使胃癌發生風險降低54%，不根除Hp的對照組10~15年中約4.3%（480/11149）發生胃癌。

圖1 不同階段根除Hp預防胃癌效果

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

Hp感染是腸型胃癌發生的必要條件，但不是充分條件，胃癌發生是多因素共同作用的結果。除Hp感染之外，還有遺傳因素、環境和飲食因素等（見圖2）。Hp感染處理Maastricht V共識提出，Hp感染已被接受為胃癌主要致病因素，環境因素影響次於Hp感染。

圖2 胃癌發生是多因素共同作用的結果

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

這一陳述的證據包括：（1）在動物模型中，單純Hp感染可誘發胃癌，單純環境因素不能誘發胃癌，但兩者聯合可增加誘癌率。（2）Hp感染是胃癌發生必要條件，環境因素不是必要條件。（3）模擬環境因素的研究顯示，不根除Hp，僅改變環境因素並不降低胃癌發生風險。

然而，張澍田教授認為，Hp是胃微生物群的一員，僅是胃癌發生的幫凶之一，否定Hp感染在胃癌發生中起主要作用。事實是，Hp感染引起胃黏膜炎症、萎縮，導致胃內pH升高（胃酸分泌減少），後者有利於其他細菌生長。毫無疑問，是Hp感染的始動作用導致胃內微環境改變誘發胃癌發生，而其他細菌在胃癌發生中的作用尚不清楚。

近日，國家消化系疾病臨床醫學中心發布了《中國Hp根除與胃癌防控專家共識》，明確提出了根除Hp是胃癌的一級預防措施，對推動我國Hp防治和胃癌預防將起重要作用。

胃癌一級預防比二級預防更有效。一級預防即病因預防可降低約75%的胃癌發生風險，二級預防即胃癌篩查和高危人群隨訪可降低15%的胃癌發生風險（見圖3）。

圖3 胃癌一級預防比二級預防更有效

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

胃癌的一級預防比二級預防更經濟。根除Hp預防1例胃癌的費用約為篩查發現1例早期胃癌的1/2。根除Hp能夠起到「一石三鳥」的作用，即不僅能夠預防胃癌，還能有效預防和治療Hp相關消化不良和消化性潰瘍（見圖4）。

圖4 根除Hp起「一石三鳥」作用

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

二

《中國Hp根除與胃癌防控專家共識》

中部分陳述值得商榷

1. 關於新版專家共識中Hp篩查與根除策略中的【陳述17】

【陳述17】Hp CagA和Vac A血清抗體檢測亦可用於Hp篩查，對Hp毒力陽性菌株更推薦根除。

該陳述的推薦理由是，Hp高毒力菌株會導致消化性潰瘍和胃癌，因此應予以及時根除，低毒力菌株一般只會導致單純胃炎，可考慮不進行根除。

然而該推薦的前提是高毒力菌株佔比率低，高毒力菌株對感染結局起決定作用，但多數研究結果與這一前提相悖（見圖5）。

圖5 關於新版專家共識中Hp篩查與根除策略中的【陳述17】存疑

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

不少研究表明，東亞國家包括我國人群中感染的Hp菌株幾乎均是高毒力菌株（vacA和cagA陽性）。另有研究提示cagA陽性菌株感染增加胃癌發生風險，但cagA陰性菌株感染也可發生胃癌，只是風險可能比陽性菌株稍低而已，並非完全無風險（見圖6）。

圖6 cag A陽性菌株感染增加胃癌發生風險

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

日本Yamaoka Y教授長期從事Hp cagA結構研究，他提出基於cagA結構差異可分成西方型和東方型菌株，後者感染後發生胃癌風險更高。然而最近他在蒙古的研究卻帶來了意外結果。蒙古胃癌發病率高，其消化不良患者中Hp陽性率達80%，但研究結果顯示，蒙古Hp陽性患者中95.7%（293/306）的菌株cagA結構呈西方型，研究中所有胃癌患者（17例）中分離的菌株均呈西方型。事實上，Graham DY教授在2000年就認為，鑒於Hp感染導致的結局（胃癌、消化性潰瘍、胃炎等）是多因素共同作用的結果，找出疾病特異的Hp毒力因子幾乎是難以實現的承諾。

與Hp毒力因子差異相比，感染個體遺傳易感性差異（部分細胞因子基因多態性）在感染的結局中起更重要的作用。研究表明，感染個體遺傳差異（OR：1.0~26.3）比Hp毒力基因差異（OR：2.3~2.6）在胃癌的發生中更重要（見圖7）。

圖7 遺傳因素在感染結局中起重要作用

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

Hp感染後發生的胃炎可分為十二指腸潰瘍表型、單純胃炎表型和胃癌表型，這是Hp菌株毒力因素、環境因素和遺傳因素共同作用的結果。十二指腸潰瘍表型的特徵：胃竇為主胃炎，高酸分泌。單純胃炎表型的特徵：輕度全胃炎，無萎縮，胃酸分泌正常。胃癌表型的特徵：胃體為主，顯著萎縮，低酸/無酸。某些類型細胞因子基因多態性（遺傳決定）者Hp感染後更易發生胃癌表型胃炎，從而增加胃癌發生風險。

圖8 Hp胃炎類型和結局

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

2. 關於新版專家共識中Hp篩查與根除策略中的【陳述13】【陳述14】

【陳述13】在胃癌高發區人群中，推薦Hp「篩查和治療」策略。

【陳述14】在普通社區人群中，推薦Hp「檢測和治療」策略。

「篩查和治療」策略包含兩部分內容，篩查即通過胃鏡、ABC法 胃鏡或量表 胃鏡等方式篩查胃癌和癌前病變，治療即Hp陽性者進行根除治療。而「檢測和治療」策略早年主要用於無報警癥狀、年輕消化不良患者的處理，用非侵入方法進行Hp檢測（呼氣試驗、糞便Hp抗原試驗等），陽性者予以根除治療（見圖9）。因此胃癌風險高者應實施「篩查和治療」策略，胃癌風險低者可實施「檢測和治療」策略。

圖 9 關於新版專家共識中Hp篩查與根除策略中的【陳述13】【陳述14】存疑

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

但是，胃癌風險高者也見於普通社區人群，如有胃癌家族史、50歲以上人群等；胃癌風險低者也見於胃癌高發區，如低齡人群。因此這兩種策略不能截然對立。（見圖10）

圖10 兩種篩查策略不應該截然對立

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

三

如何有效實施根除Hp預防胃癌

策略的探討

根據Correa教授提出的腸型胃癌發生模式，胃癌發生的演進過程約需要30~50年。從淺表性胃炎至早期胃癌的漫長的演進過程中，根除Hp均可獲益（即使在早期胃癌階段，根除Hp仍可降低異時胃癌發生風險）。當然，在胃黏膜萎縮/腸化生發生前根除可取得更好的預防效果。（見圖11）。

圖11 預防胃癌的策略

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

《Hp胃炎京都全球共識》提出「搜尋Hp和篩查」策略，以年齡作為界定，12歲之前兒童不予檢測Hp，12~20歲階段可通過尿Hp抗體檢測、尿素呼氣試驗、糞便Hp抗原檢測等非侵入性檢測方法進行Hp胃炎搜尋。20歲後胃黏膜萎縮/腸化生風險增加，通過ABC法 提示風險者行內鏡檢查和年齡偏大者直接內鏡檢查進行篩查。京都全球共識強調將根除Hp作為胃癌的一級預防措施（見圖12）。

圖12 《Hp胃炎京都全球共識》提出「搜尋Hp和篩查」策略（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

最近已預發表的日本Hp感染處理指南（2019修訂版）對根除Hp預防胃癌和篩查胃癌提出了更明確的策略。日本胃癌發病率在50歲以後顯著上升，因此他們將年齡作為實施不同策略的主要決定因素：（1）胃癌高風險年齡段（≥50歲）人群用胃鏡檢查篩查，根除Hp治療前需排除胃癌，根除Hp仍可有效預防胃癌。此年齡段ABC法篩查假陰性率較高，不予推薦。（2）胃癌低風險年齡段（

圖13 日本Hp感染處理指南（2019修訂版）胃癌篩查方法（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

日本因其開展篩查較早，策略較為成熟，目前已逐步擴展到青少年。日本一項在初中學生中開展的Hp篩查方法是，先進行尿Hp抗體檢測（敏感性高、特異性稍低），其中4.8%陽性，陽性者再進行糞便Hp抗原檢測，其中79.7%陽性。（見圖14）。目前日本青少年中的Hp感染率僅2.5%~4%，尿Hp抗體檢測接受度高，費用低（相當於30元人民幣），這些為日本在青少年中開展Hp感染篩查創造了有利條件。

圖14 日本在初中學生中進行胃癌篩查的經驗

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

目前，針對胃癌篩查有諸多方法，各具優缺點。目前血清學檢測即ABC法（Hp抗體 胃蛋白酶原I/II）已開始在我國應用, 這一方法篩查的是胃黏膜萎縮。這一方法的臨界值受多種因素影響，篩查結果為C和D組者應內鏡檢查證實，B組也被推薦內鏡證實。如果篩查人群中B、C、D組佔比人數過高（需要內鏡複查），其成本-效益比就會失去優勢。（見圖15）

圖15 各種胃癌篩查方法的優缺點

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

ABC法篩查確實可以進行胃癌發生風險分層，但即便是低風險的人群，也是存在風險，特別是漏檢賁門癌和印戒細胞癌（見圖16）。

圖16 ABC法篩查結果與胃癌發生風險

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

血清學方法用於評估胃黏膜萎縮程度，而並不能直接評估胃癌。但因為約80%的胃癌發生在胃黏膜萎縮基礎上，所以具有間接的胃癌評估效果。但對於不伴有胃黏膜萎縮的胃癌（如賁門癌、印戒細胞癌）則無法篩出，因此需清楚這種方法篩查胃癌的局限性（見圖17）。

圖17 血清學方法篩查胃黏膜萎縮Meta分析

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

四

我國提出的《胃癌篩查量表》

中有待商榷的問題

2017年，我國發布了《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見（草案）》，啟動了我國大規模篩查胃癌的序幕。正確的篩查方法起至關重要的作用，有必要進行評估。與日本的篩查流程相比，我國並非按照年齡來進行篩查策略的分層，而是按照量表計分來評估風險，其目的是為了減少胃癌檢查人次數，同時希望不降低胃癌檢出率（見圖18）。

圖18 中國和日本早期胃癌篩查流程對比

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

我國早年有用MG7-Ag篩查胃癌的報道，其敏感性為77.5%，高於「量表」篩查70%的敏感性。老方法似乎比新方法更好。事實上，新、老方法作為胃癌篩查指標，敏感性均不夠高，因為篩查後約22%~30%的胃癌漏檢率似乎難以被接受（見圖19）。

圖19 其他方法檢測胃癌的敏感性更高

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

「胃癌篩查量表」中的權重設置也存在一些值得商榷之處。

我國胃癌發病率男女之比為2.25:1，不應該是男4分，女0分（見圖20）。

圖20 性別對於胃癌發病的影響權重

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

環境因素4分，占權重4/25（總分），Hp僅1分，占權重1/25，Hp與環境的權重為1:4，這與2019年新發布共識中的陳述6相矛盾。該陳述與諸多國內外指南一致，目前認為Hp感染是胃癌最重要、最可控的危險因素（見圖21）。

圖21 環境對於胃癌發病的影響權重

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

相比之下，日本主要用於風險預測的「類似量表」相對更客觀、科學。Hp感染權重佔1/3，而環境因素權重僅佔1/12，遠低於Hp感染在量表中所佔的權重（見圖22）。

圖22 日本「類似量表」更科學

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

產生《量表》和驗證《量表》的數據顯示，採用《量表》方法篩查，66.6%的被篩查者不需要胃鏡檢查，但篩查總體人群中29.2%的胃癌會被漏檢；分組為低風險者中1.2%的人罹患胃癌。這或許提示，我國《量表》篩查胃癌的方法雖然減少了胃鏡檢查人次數，但胃癌漏檢率之高，恐難以被接受（見圖23）。

圖23 「量表」進行風險評估之後胃癌篩查的結果

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

有一項驗證《量表》的研究，比較了ABC法、ABC法 G-17以及量表法三者的篩查方案，其中ABC法需要做胃鏡的患者人數比例最高，量表法則降低了做胃鏡人數的比例。但進一步分析表明，ABC法檢出胃癌的敏感性最高，量表法減少胃鏡檢查人數的代價是胃癌漏檢率增加。（見圖24）

圖24 驗證「量表」的研究結果

（來源：劉文忠教授杭州會議幻燈）

結語

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在歸因於感染所致癌症負擔中居首位。占胃癌極大多數的腸型胃癌已被明確為一種可預防的疾病，根除Hp是預防腸型胃癌最重要的一級預防措施。胃癌篩查和高危人群治療、隨訪是胃癌的二級預防措施。大量研究表明，胃癌一級預防比二級預防更有效，一級預防比二級預防更經濟。我國已發表了《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見》和《中國Hp根除與胃癌防控專家共識》，這對我國胃癌的預防和早期診斷無疑起到一定的促進作用。但不可忽略的是，基於循證醫學原則和借鑒日本的經驗，上述共識中存在不少值得商榷的問題。

癌症防治行動已成為國家戰略「健康中國行動（2019~2030）」中的一部分，這為預防胃癌創造了良好的條件。為此，科學地篩查、預防胃癌已成為當務之急。有感於此，特闡述如何有效實施胃癌一級和二級預防問題，希望起拋磚引玉的作用，歡迎大家討論、反饋、批評。

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