Cell：研究揭示了侵襲性腦癌很難治療的原因

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膠質母細胞瘤是一種無法治癒的腦癌，大多數患者在確診後不到兩年就會死亡。這種疾病很難治療，主要是因為每種腫瘤都含有多種細胞。侵襲性腦癌在患者之間也有很大的差異，以至於研究人員爭論是否應該將膠質母細胞瘤視為一種單一的疾病。一項新的研究可能有助於闡明是什麼導致了這種重要的異質性，並使膠質母細胞瘤如此致命。

研究者對從20成人和8個兒科膠質母細胞瘤患者身上獲得的超過24000多個腫瘤細胞及實驗室膠質母細胞瘤模型進行了基因表達分析。他們發現膠質母細胞瘤細胞存在4個狀態，每一個都有一個獨特的基因表達程序，這些程序一起導致了腫瘤出現極大的變化。科學家們隨後利用單細胞數據重新分析了癌症基因組圖譜中的膠質母細胞瘤數據，並確定了與這四種狀態相關的基因變化。

細胞的狀態

先前的研究表明，膠質母細胞瘤樣本至少可分為三種亞型：前壁型、經典型和間質型，它們之間的差異主要取決於它們所表達的基因。研究人員還發現，膠質母細胞瘤腫瘤幾乎總是由一個以上的亞型組成，不同亞型在腫瘤中的比例可以隨著時間和治療過程的變化而變化。然而，這些研究大多著眼於大量樣本，其中許多腫瘤細胞的遺傳物質被組合和測序。這種方法提供了腫瘤中亞型及其相對丰度的粗略概念，但沒有提供更詳細的細節。

為了更好地了解膠質母細胞瘤在細胞水平上的狀態，研究者們使用單細胞RNA測序(一組揭示單個細胞基因表達譜的基因組技術)對細胞進行了檢測。

"我們將單獨的細胞狀態及其相關基因改變放在發展的背景下來理解哪些細胞類型推動了疾病。"麻省綜合醫院（MGH）癌症研究中心成員、病理學系分子病理學家、Broad表觀遺傳學計劃成員Mario Suvà博士說道。他補充說，這是迄今為止對膠質母細胞瘤進行的最大的單細胞測序研究。

研究人員在這些細胞中發現了四種不同的基因表達程序，它們代表了四種主要的細胞狀態：神經祖細胞樣、少突細胞樣、星形細胞樣和間充質細胞樣。這四種狀態在某種程度上都類似於正常的腦細胞類型，但有重要的區別使細胞癌變。這些狀態也與之前描述的成膠質細胞瘤的亞型相關。

這四種狀態在成人和兒童腫瘤中都有出現，大多數腫瘤都含有每個狀態的細胞，而剩下的少數腫瘤至少含有兩個以上狀態的細胞。然而，腫瘤細胞狀態的比例是不同的。

為了確定這些差異是由於遺傳學、腫瘤周圍的微環境、還是兩者兼有，研究者們尋找了與腫瘤相關的基因，這些基因在特定的細胞狀態下含有很高比例的細胞。他們確定了膠質母細胞瘤的常見基因驅動因子（包括EGFR、PDGFRA和CDK4）在膠質母細胞瘤細胞的狀態以及患者樣本中該狀態的細胞數量中起作用。對於其中一種狀態，如間充質，他們也發現微環境起了重要作用。

跨越狀態線

雖然大多數細胞似乎明顯適合這四種狀態中的一種，但大約15%的細胞同時表達了兩個程序。Suvà說："在兩種狀態之間發現大量細胞，這有力地證明了這些狀態可以從一種狀態過渡到另一種狀態。"

為了驗證這一觀察結果，研究人員向小鼠注射了來自人類膠質母細胞瘤的細胞，每隻小鼠接受的細胞只代表一種狀態。他們發現，產生的腫瘤不僅包含這種細胞狀態，還包含原腫瘤中存在的所有其他狀態，其比例大致相同。這表明成膠質細胞瘤細胞可以從一種狀態過渡到另一種狀態。研究小組通過使用基因條形碼跟蹤小鼠成膠質細胞瘤模型和人類成膠質細胞瘤小鼠個體細胞的發育和變化，得出了同樣的結論。

這些發現為現有的癌症治療無法阻止膠質母細胞瘤的生長提供了線索。Suvà說："如果你明白這是一種由多種狀態驅動的疾病，每一種狀態都有自己最喜歡的癌症基因，你就能更好地理解為什麼每次只針對一個基因會失敗，你就能剖析適應和抵抗治療的機制。"

研究人員現在計劃研究目前的治療方法如何影響這四種狀態，並尋找針對每一種狀態的新方法。

原始出處：Cyril Neftel et al. An Integrative Model of Cellular States， Plasticity， and Genetics for Glioblastoma， Cell (2019). DOI：10.1016/j.cell.2019.06.024

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