世上最幸運的孩子，被「泥巴」救了一條命
2010年，南非本科生莉莉 · 霍爾斯特（Lilli Holst）正在做作業。她參與了一個主題為「搜尋新噬菌體」的科學項目。莉莉從一枚爛茄子底下颳了些臟泥巴下來，這樣的土壤里往往有著豐富多樣的微生物，她在蘆薈園和蚯蚓盆里就有收穫，在茄子土裡也不例外。她發現了一種能殺死某些分歧桿菌的新噬菌體病毒，給它起名叫「泥巴」（Muddy）。
接下來的幾年裡，噬菌體「泥巴」被冷凍，被繁殖，漂洋過海，從非洲到美國，成了噬菌體專家格雷厄姆教授（Graham Hatfull）的收藏之一。
再過八年，「泥巴」將成為一個小姑娘僅有的1%生存機會。
痊癒後的伊莎貝拉抱著一隻小狗 | bbc
伊莎貝拉（Isabelle Holdaway）是英國肯特郡的一個小姑娘，她生來就患有囊性纖維化（cysticfibrosis, CF）這一遺傳病［1］。特定基因的突變，使得她呼吸道的分泌物變得黏糊糊的，難以完成呼吸道正常的自我清潔。因此伊莎貝拉的呼吸道對細菌的抵抗能力很弱，特別容易反覆感染。實際上，難治複發的肺部疾病，正是囊性纖維化患者發病和死亡的首要原因［2］。
從小，伊莎貝拉就不停地跟肺炎做鬥爭。2017年夏天，16歲的小伊莎貝拉已經跟兩種頑固的菌株抗爭了整整8年，肺功能不到正常的三分之一。醫生認為，雙肺移植是最好的選擇，但現在的感染有擴散的風險。
移植手術進行順利，但伊莎貝拉的新肺果然被感染了——移植需要使用免疫抑製劑，伊莎貝拉還並發著糖尿病，這些都是高危因素。可怕的膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus）在她的移植傷口上、肝臟里、皮膚中瘋狂生長，各種抗菌藥物都無法與之抗衡。
伊莎貝拉的主治醫師海倫（Helen Spencer）十分擔憂，在過往經驗里，移植後感染分枝桿菌的病人都沒活下來，即使用盡治療手段，最多也撐不過一年。
伊莎貝拉在醫院裡住了足足9個月，醫生們嘗試了各種方法，但這種廣泛耐葯的細菌實在難以殺滅。小伊莎貝拉皮膚潰爛，瘦骨嶙峋，肝臟衰竭，在重症監護室里，醫生告訴她的家人，她只有不到1% 的生存機會，也許是時候回家接受姑息治療了。
伊莎貝拉肺移植手術傷口感染，細菌培養出分枝桿菌。| 文獻1
然而伊莎貝拉的母親喬（Jo）無法眼睜睜看著女兒等死。
她瘋狂地在網上搜索一切可能的治療方法，有一天，她讀到了噬菌體治療的相關報道。
喬看到了一線曙光，她立刻諮詢了海倫醫生，詢問是否可以試試噬菌體。幸運的是，伊莎貝拉所在的大歐蒙街兒童醫院（Great Ormond Street Hospital）與美國匹茲堡大學的格雷厄姆教授有交流合作。格雷厄姆教授已經研究噬菌體長達三十餘載，在知道伊莎貝拉和另一位青少年的狀況後，他願意為了兩個生命垂危的青少年最後一搏。
噬菌體治療，
是啥？
噬菌體是一種「吃細菌，不傷人」的病毒。這種病毒可以感染特定的細菌株，利用細菌里的營養產生大量自己的「複製體」。被感染的細菌會裂解，釋放出「下一代噬菌體」。「下一代」們再找到同樣的菌株感染……如此循環，就可以殺滅特定的細菌。
其實，噬菌體並非新科技，而是老武器。自從在上個世紀被發現後，噬菌體就被用於治療人體細菌感染。在抗菌素尚未普及的當時，噬菌體治療是一種普遍使用的抗感染手段，一些大藥廠如禮來也銷售噬菌體抗菌葯。冷戰期間，由於藥物交易被封鎖，共產主義國家普遍使用噬菌體治療痢疾、傷寒、霍亂等細菌感染，我國還有用噬菌體治療燒傷後綠膿桿菌感染的案例。1959年的電影《春滿人間》，講述的就是噬菌體治療綠膿桿菌感染的情節。
然而，噬菌體的抗菌譜窄，製備繁瑣，容易過敏和耐受。隨著療效更為穩定的廣譜抗菌素的普及和不斷升級，目前只有少數國家如喬治亞將噬菌體治療作為臨床常規［3］。
噬菌體之所以再度被重視，是因為人類和細菌的戰爭又進入了「人類敗退」的階段。
近年來，隨著抗菌素的濫用，抗菌素升級的遲滯，對目前所有抗菌素都耐葯的「超級細菌」層出不窮。以前一瓶就可以救命的青黴素，現在用了幾十瓶都可能毫無效果。
在抗生素耐葯時代，噬菌體作為古老的抗菌武器重新進入了研究者的視野。隨著基因測序和基因編輯技術的發展，人類對噬菌體的認識也從粗放轉向了細緻。噬菌體裂解酶、噬菌體雞尾酒、基因編輯噬菌體等不同於既往噬菌體治療的新方式，也陸續獲得了成功。
噬菌體雞尾酒，
聯合出擊
格雷厄姆教授一共收集了15000餘種噬菌體。為了治療伊莎貝拉，科學家從這浩如煙海的噬菌體中，挑出了有希望的幾十種進行試驗。在培養皿中，數千種噬菌體組合輪番上陣，最終確定有3種噬菌體能夠感染伊莎貝拉體內的菌株，「泥巴」是效果最好的一個。科學家還對另外2種「溫和型噬菌體」進行了基因編輯，以提高對細菌的殺傷力。假如只有「泥巴」孤軍奮戰，細菌很容易演化出抗性。三管齊下抗感染，效果就會好多了。
2018年6月，伊莎貝拉接受了噬菌體雞尾酒治療，噬菌體通過靜脈注射注入她的身體，同時也被塗抹在她的皮膚上。
用來治療伊莎貝拉的三種噬菌體，從左到右分別是Muddy, BPs，和 ZoeJ | 文獻1
伊莎貝拉的病情，發生了大逆轉！
僅僅六周後，伊莎貝拉的皮膚開始癒合，肝臟掃描顯示感染消失。她開始正常進食，能夠站立，恢復活力，甚至有力氣和家人吵架。
在移植了供者的肺之後，伊莎貝拉的肺功能得到了提高，但嚴重的肺感染讓她的新肺機能依然遠不及正常人。在經過噬菌體治療後，伊莎貝拉的肺重獲新生，代表肺通氣功能的指標甚至恢復到了正常範圍。除了肺功能的恢復，那些被細菌佔據的傷口也結痂癒合了。
伊莎貝拉肺功能變化情況，藍色方塊代表第1秒用力呼氣容積，紅色三角代表用力肺活量。| 文獻1
伊莎貝拉成了世界上第一例基因編輯噬菌體治療的成功案例，也成了媽媽口中「世界上最幸運的孩子」。
她並未經歷嚴重的過敏等副作用，僅僅通過定期的噬菌體混合液注射，就達到了以前眾多抗菌素聯用都難以企及的效果。
儘管還沒有在更多的患者身上重複，她的治療故事還是在《自然－醫學》上佔得了一個通訊的版位［1］，引得媒體爭相報道。
醫生海倫（左）與伊莎貝拉一家 | Great Ormond Street Hospital
伊莎貝拉是幸運的，擁有一位不言放棄的母親，遇到了勇於嘗試的海倫醫生，得到了噬菌體專家格雷厄姆教授的全力幫助。研究團隊花費了數月時間找到了針對她感染菌株的噬菌體，利用基因編輯技術提高了噬菌體的殺菌作用，各種機緣之下，伊莎貝拉的感染得到了有效的控制。
現在，伊莎貝拉依然需要每天接受兩次注射，但她的健康狀況相當穩定。她在學習開車，準備大學入學資格考。這些平平常常的生活，這些可期待可計劃的將來，在「泥巴」出現之前是不可想像的。
伊莎貝拉（右）與母親喬（左） |Christian Sinibaldi
作為抗菌素耐葯絕境下的一線曙光，噬菌體治療已經是眾多藥廠的發展方向。加上分子生物學技術的發展和專利相關考量，2014年開始，就有數家公司開始了基因編輯噬菌體治療感染的臨床前研究，投資金額都是2000萬起。而歐盟牽頭的「Phagoburn計劃」，更是顯露出國家政策層面的支持態度，吸引更多的研究者投入噬菌體的研究。格雷厄姆教授的噬菌體庫中，甚至還有著像莉莉這樣參與科學教育項目的學生們的貢獻。
在祝賀伊莎貝拉得救的同時，我們也應該意識到，不是每個人都會如此幸運。
一是人類已知的噬菌體還太少。伊莎貝拉感染的膿腫分歧桿菌就有許多不同的菌株。「泥巴」幫了伊莎貝拉大忙，但對感染其他菌株的人可能完全無效。我們需要更龐大的噬菌體庫，才能對抗日益龐大的耐葯菌大軍。
二是時間不等人。細菌生長、噬菌體繁殖都需要時間，每一次「噬菌體是否有效」的測試都要一周左右。如果要對噬菌體進行基因修改，就還需要額外的時間。為伊麗莎白找合適的噬菌體花費了數月時間。與伊莎貝拉同在大歐蒙街兒童醫院的另一青少年，就沒能撐到奇蹟發生，她在2018年1月去世，能對抗她菌株的噬菌體在她過世後才被篩出。
三是伊莎貝拉只是個案。噬菌體療法在其他人身上能否展現同樣的效力，還要看未來的更多驗證。
噬菌體的奇蹟值得被傳頌，減少抗生素耐葯則依然是目前的當務之急。在抗菌素耐葯嚴重的當下，避免盲目用藥，減少耐藥性感染髮生在自己身上的風險，是我們能為自己、為人類做的一件最好的事情。
參考文獻
[1] Dedrick RM, Guerrero-BustamanteCA, Garlena RA, et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patientwith a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med.2019;25（5）:730-733.
[2] Elborn JS. Cystic fibrosis.Lancet. 2016; 388:2519.
[3] 安瑞.噬菌體治療的前世、今生與未來——對話微生物學界噬菌體專家.科學通報.2017;62:2577-2580.
[4] Boodman, E. （2019）. How genetically engineered viruses — and a rotten eggplant — prolonged a teenager』s life. https://www.statnews.com/2019/05/08/phage-therapy-how-genetically-engineered-viruses-may-have-prolonged-teens-life/
[5] Yong, E. （2019）. How Engineered Viruses Cured a Dying Girl』s Infections. https://www.theatlantic.com/science/archive/2019/05/engineered-viruses-cured-a-dying-girls-infections/589075/
[6] Devlin, H. （2019）. Teenager recovers from near death in world-first GM virus treatment.https://www.theguardian.com/science/2019/may/08/teenager-recovers-from-near-death-in-world-first-gm-virus-treatment
[7] First use of pioneering phage virus therapy to treat patient with cystic fibrosis. （2019）.https://www.gosh.nhs.uk/news/first-use-pioneering-phage-virus-therapy-treat-patient-cystic-fibrosis
[8]Gallagher, J. （2019）. Phage therapy: 「Viral cocktail saved my daughter』s life.」 BBC News. https://www.bbc.com/news/health-48199915
作者：謝nini
編輯：游識猷
一個AI
對人類來說，居然存在「救命病毒」這種事啊……
果殼
ID：Guokr42
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