讓細胞變「智能」！這種人造蛋白質比電路開關還靈活

長久以來，醫學中一直存在一個難題。

許多治療方法只有在正確的時間和非常精確的劑量下才安全有效——如果用藥太早或太晚，劑量過大或過小，藥物都有可能無效，甚至有害。

但在許多情況下，醫生無法知道應該什麼時候分發藥物或分發多少藥物。

現在，一組工程師們設計了一個了不起的方法來解決這個問題。

他們包括加州大學舊金山分校的Hana El-Samad博士、華盛頓大學的大衛·貝克(David Baker)博士等。他們設計出了一種「智能」細胞，它們的行為就像微型自主機器人，未來它們可能被用於檢測損傷和疾病，並在正確用藥時間和數量方面提供幫助。

令人驚訝的是，這無需任何直接的人類干預就能實現，這要歸功於一種首次在計算機上設計並在實驗室合成的人造蛋白質，它可以用來在活細胞內構建全新的生物迴路。

這些電路將普通細胞轉化為具有非凡能力的智能細胞。

7月24日發表在《自然》(Nature)雜誌上的兩篇論文描述了這種新的蛋白質，正式名稱為鎖存正交籠鍵蛋白質(LOCKR)。

它不像生物學家或自然界本身所設計的任何東西。

「雖然生物技術工具庫中的許多工具都使用了自然產生的分子，這些分子被重新用於實驗室，但LOCKR在自然界中沒有對應的分子，」加州大學舊金山分校(UCSF)的生物化學和生物物理學教授、新研究的聯合高級作者埃爾-薩馬德(El-Samad)說。

「LOCKR是一種完全由人類從頭到尾構思和建造的生物技術。這為蛋白質與細胞其他成分相互作用的方式提供了前所未有的控制，並將使我們開始解決生物學中尚未解決的、以前無法解決的問題，對醫藥和工業具有重要意義。」

在其結構上，LOCKR就像一個桶，當它被打開時，會露出一個分子臂，這個分子臂可以被設計來控制幾乎所有的細胞過程。

在這兩篇新論文的第一篇中，研究人員把分子臂描述為能夠引導細胞內分子交通、降解特定蛋白質和啟動細胞自毀過程的武器。

但LOCKR的分子臂一開始並不會展現，除非它被「鑰匙」打開。

正如這種蛋白質的名字所暗示的那樣，在遇到一個分子「鑰匙」(科學家們設計的一種完美匹配LOCKR的蛋白質)而被打開之前，LOCKR是關閉的。

當LOCKR處於「開」或「關」狀態時，控制它的能力意味著它的表現很像一個電動開關。

雖然開關看起來很簡單，甚至很原始，但高度小型化的開關是所有現代電子產品的基本組成部分，包括為計算機、iPhone和其他所有智能設備供電的複雜集成電路。

有了LOCKR，這種類似開關的蛋白質，科學家們終於可以在細胞內構建類似的生物迴路。

「就像集成電路促成了計算機晶元行業的爆炸式發展一樣，這些多功能的、動態的生物開關可能很快就會開啟對活細胞行為的精確控制，最終會影響到醫療健康領域。」El-Samad說，他也是Chan Zuckerberg Biohub的研究員。

在這兩篇論文的第二篇中，研究人員描述了該技術在電路建設方面的潛力。

使用叫做degronLOCKR的其中一版本的這種工具，他們構建了能夠根據細胞內外環境的提示動態調節細胞活動的迴路。

當包括基因編碼感測器在內的電路檢測到正常細胞活動受到破壞時，degronLOCKR的反應是破壞導致破壞的細胞「軟體」——也就是蛋白質，直到細胞恢復正常。

這一過程讓人聯想到恆溫器如何持續感知環境溫度，並指導HVAC系統關閉或打開以保持所需的溫度。

但是，使用degronLOCKR在細胞中構建這樣的新的生物迴路，不僅僅是生物工程客廳里的把戲。

這兩項研究的共同第一作者Andrew Ng博士最近在El-Samad的實驗室完成了他的博士研究，他認為這項技術的潛力實際上是無限的。

「LOCKR，更確切地說，degronLOCKR，開啟了一個全新的可能性領域，為細胞編程，能夠填補一個廣泛的缺失領域——在這裡安全有效的治療手段還沒有提供。」Ng說，他通過加州大學伯克利分校-加州大學舊金山分校的生物工程研究生項目與El-Samad合作。

「有了這些技術，我們只能受到想像力的限制。」

為此，El-Samad、Ng和他們的合作者正在構建基於degronLOCKR的智能細胞，這種細胞可以治療多種疾病，包括創傷性腦損傷(TBI)——這也是醫學上的難題之一。

當大腦遭受創傷性損傷時，身體會做出強烈的炎症反應。

雖然炎症是身體癒合過程的重要組成部分，但在創傷性腦損傷中，炎症水平可能遠遠超過必要水平，甚至是健康水平。在許多TBI病例中，炎症達到了危險的程度，導致大腦永久性損傷。

雖然醫生可以使用藥物來控制這種情況，但它們往往會導致炎症反應急劇下降，以至於阻礙大腦的正常癒合。

在創傷性腦損傷這個病例中，無論是身體自身的防禦還是現代醫學把炎症反應控制在「恰到好處」的水平——不是太高，也不是太低，但足以在不造成永久性損傷的情況下最大限度地癒合。

這就是degronLOCKR可以提供幫助的地方。

研究人員認為，他們很快就能通過安裝基於degronLOCKR的迴路，將患者自身的細胞轉化為智能細胞。degronLOCKR迴路的設計目的是感知炎症並調節免疫系統的活動。

希望當這些工程細胞回到病人體內時，它們能將炎症控制在狹窄的治療區域內。

但是TBI並不是科學家們能用這項技術解決的唯一問題。

El-Samad認為，智能細胞有一天可能被用於治療目前無法治療的多種疾病，從對最新藥物和細胞療法毫無反應的癌症，到目前尚無治療方法的自身免疫性疾病。

El-Samad說:「通過使用degronLOCKR和類似的分子，我們將能夠構建越來越複雜的電路，這很可能帶來新一代智能、精確和強大的活細胞療法。」

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