Nature：癌症新伎倆！癌細胞產生更多的Win，並讓鄰近的健康細胞產生更多的Lose，促進癌症生長

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癌細胞對人體的自然防禦產生如此強大抵抗力的原因之一是它們實際上是人體細胞，因此它們具有先天的機制，不僅可以欺騙人體的防禦和維護系統，而且甚至可以劫持它們。因此，發現癌細胞的全部伎倆是對抗癌症的關鍵。

在一項新的研究中，來自葡萄牙尚帕利莫未知技術研究中心的Eduardo Moreno、Rajan Gogna及其團隊通過發現一種新的伎倆而在這個方向上邁出了重要的一步：一種他們稱之為「健康指紋（fitness fingerprints）」的細胞競爭機制。相關研究結果於2019年7月24日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Flower isoforms promote competitive growth in cancer」。

圖片來自CC0 Public Domain。

Moreno說道，「2010年，我們首次在模型動物黑腹果蠅中發現了這種『健康指紋』機制。如今在這項新的研究中，我們能夠證實它也存在於人體中，而且阻斷它能夠阻止人癌細胞生長。」

壞鄰居

Moreno和他的團隊發現，身體中的鄰近細胞通過使用每個細胞在它的表面上展示的特殊標誌物來不斷評估彼此的健康水平。Moreno 解釋道，「我們發現實際上存在兩種類型的標誌物："Win"健康指紋，表示細胞年輕健康；"Lose"健康指紋，表示細胞老化或受損。如果一個細胞在健康水平上不如它的鄰近細胞，那麼這意味著它比它的鄰近細胞具有更少的Win或者說更多的Lose，那麼這些鄰近細胞就會清除它，從而確保整個組織的健康和完整性。」

根據Moreno的說法，他的團隊發現，這個過程對於正常發育、損傷後的組織再生和防止過早衰老很重要，但它也可能被劫持用於腫瘤生長。

「癌細胞利用這些健康指紋將自己偽裝成高級健康的細胞，它們在它們的表面上具有比它們的健康的鄰近細胞相對更多的Win健康指紋。這讓這些正常的包圍著癌細胞的細胞在相比之下看起來不那麼健康了。通過這種方式，癌細胞欺騙了它們的健康的鄰近細胞，導致它們的死亡，從而破壞阻止並為腫瘤擴張騰出空間。」

在Moreno團隊在果蠅中鑒定出健康指紋時，人們並不知道這種細胞競爭機制是否在人類中是保守的，這是因為不同的動物可能使用不同的策略來檢測不需要的細胞。事實上，Moreno懷疑這種機制可能不是保守的。

他指出，「健康指紋可能非常有用，但它們也具有顯著的癌症風險，這是因為它們讓腫瘤更具侵略性。這種權衡可能對於像果蠅這樣的壽命較短的動物可以接受，但對於像人類這樣的壽命較長的動物而言，這可能太冒險了。」然而，在對人癌細胞進行了一系列實驗後，他們發現我們人類終究具有這種有利有弊的機制。

在人癌症中的健康指紋

為了確定人體細胞是否表達健康指紋以及它們是否與癌症有關，作為Moreno實驗室的兩名研究人員，Rajan Gogna和Esha Madan進行了一系列實驗。他們首先確定了編碼人類基因組中健康指紋的基因。一旦確定了這個基因，他們發現它實際上編碼了四種不同類型的健康指紋：兩種類型的Win健康指紋和兩種類型的Lose健康指紋。

接下來，為了觀察這些健康指紋是否影響癌症生長，Moreno團隊分析了這四種類型的健康指紋在不同類型組織中的表達：惡性腫瘤（乳腺癌和結腸癌），良性腫瘤（乳腺瘤和結腸瘤），腫瘤附近組織和正常組織。

他們的分析揭示了幾個驚人的發現：在正常組織中，Win的表達總體上相當稀少，並且Lose的表達甚至更低。相反，Win的表達在所有腫瘤中顯著增加，而且在惡性腫瘤中的表達水平高於良性腫瘤。

但是更令人擔憂的是，腫瘤似乎正在將鄰近組織所顯示的健康水平轉化為它們的優勢：「與正常組織相比，腫瘤附近組織中的Lose表達明顯更高。此外，相比於良性腫瘤周圍的組織，惡性腫瘤附近的組織具有更高的Lose表達水平」，Gogna解釋道，「事實上，進一步的統計學分析顯示在癌症中的Win表達水平和鄰近組織中的Lose表達水平在86.3％的時間裡能夠準確地預測癌症的惡性病變。」

有望開發出潛在療法

Moreno團隊的研究結果強烈表明，Win指紋在腫瘤中的高表達與周圍組織中Lose指紋的高表達相關，這是腫瘤生長的先決條件。所以他們決定測試阻止這種機制的效果。為此，他們在小鼠體內植入人類腫瘤的移植物，並敲除（或取消）健康指紋的表達。

這種敲除取得的實驗結果令人鼓舞：「我們發現這種操作顯著減少了腫瘤的體積，這表明它降低了腫瘤對它的宿主組織的破壞力。然而，這種方法本身並不能消除癌細胞，僅會減緩它們的進展」，Madan解釋道。

接下來，為了測試這種方法的全部治療潛力，Moreno團隊決定將阻斷健康指紋表達與化療相結合。Gogna說道，這種雙管齊下的方法非常成功：「我們能夠進一步減少腫瘤發生，在某些情況下完全消除腫瘤發生！」

根據Moreno的說法，這是基於好奇心的基礎研究最終會對人類健康產生重要影響的另一個例子。「當我們開始研究果蠅中的細胞競爭時，我們將它作為一個基本的生物學問題來解決：組織如何消除有活力的次最優的細胞。從那裡到潛在的癌症療法似乎是一個幾乎不可能的進展，但這正是研究發揮作用的地方；你從好奇心開始，了解事物的運作方式，有時，你會發現自己走上了通往潛在的新療法的道路。」

接下來，Moreno團隊計劃更深入地研究這一機制，同時繼續與臨床醫生合作在未來開發抗癌藥物。他總結道，「這些研究結果非常令人鼓舞，但它們仍然是初步的，我們能夠利用這些研究結果來幫助癌症患者可能需要幾年時間。」

參考資料：1.Esha Madan et al. Flower isoforms promote competitive growth in cancer. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1429-3.

2.A new way to stop cancer cells from killing their healthy neighbors

https://medicalxpress.com/news/2019-07-cancer-cells-healthy-neighbors.html

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