重磅研究：艾滋病毒在人體內通過細胞間直接接觸傳播

艾滋病自20世紀80年代首次出現以來，在全球範圍內造成了嚴重的影響。據世界衛生組織統計，這種病毒已經導致約3500萬人死亡。而對治癒艾滋病的研究，是許多科學家終其一生的目標。

雖然目前艾滋病進展已經能夠有效控制，但至今仍未研製出根治艾滋病的藥物，也沒有可用於預防的有效疫苗。但近日一份來自海德堡大學跨學科研究，將對艾滋病的了解更深一步。

像人類免疫缺陷病毒(HIV)這樣的病原體的傳播通常在試管中進行研究，即在二維細胞培養中，即使它幾乎不能反映人體中更複雜的條件。利用創新的細胞培養系統，定量圖像分析和計算機模擬，海德堡大學的跨學科科學家團隊現在探索了HIV如何在三維組織樣環境中傳播。研究人員的研究結果表明，組織結構迫使病毒在細胞間直接接觸傳播。

儘管已經進行了30多年的研究，但艾滋病病毒(即獲得性免疫缺陷綜合症)傳播病因的許多關鍵方面仍不為人知。其中一個未解決的問題涉及病毒與人體內環境之間的相互作用。

傳統上，人們一直認為受感染的細胞會釋放病毒顆粒，然後擴散並最終感染其他細胞。但也有可能通過緊密接觸將病毒顆粒從一個感染細胞直接轉移到下一個感染細胞。到目前為止，尚不清楚這些傳播模式中的哪一種在組織中佔優勢。

「實驗室中HIV複製的研究主要是在塑料培養皿中進行簡單的細胞培養實驗，這些實驗不能反映複雜的結構和組織的異質性。」海德堡大學醫院綜合傳染病研究中心(CIID)的研究主任Oliver Fackler博士解釋說。

海德堡大學的研究人員在他們的研究方法中考慮到所謂的CD4 T輔助細胞，即被HIV病毒感染的首選細胞類型，在生理環境中具有高度的運動性。他們使用了一種新的細胞培養系統，在膠原蛋白的幫助下生成了一個三維支架。這使得在數周的過程中，可以在組織樣的環境中維持細胞的移動性，並監測感染HIV-1的初級CD4 T細胞。

研究人員利用這種創新方法測量了許多表徵細胞運動，病毒複製和CD4 T輔助細胞逐漸喪失的因素。「這產生了一組非常複雜的數據，如果沒有其他學科科學家的幫助，這些數據是無法解釋的。」 在CIID攻讀博士期間從事該項目的 Andrea Imle解釋道。

在分析數據時，進行實驗的科學家與來自圖像處理、理論生物物理學和數學建模領域的同事合作。他們一起描述細胞和病毒的複雜行為，並在計算機上進行模擬。這使得對決定HIV-1在這些3D培養中傳播的關鍵過程做出重要預測成為可能，這一點在隨後的實驗中得到了證實。海德堡大學理論物理研究所的Ulrich Schwarz教授說:「這是我們跨學科研究的一個很好的例子，說明實驗和模擬的迭代周期可以幫助定量分析一個複雜的生物過程。」

數據分析顯示，細胞培養系統的3D環境抑制了無細胞病毒的感染，同時促進病毒從細胞到細胞的直接傳播。「我們的模型使我們能夠將短的單細胞顯微鏡薄膜與長期的細胞數量測量相結合，從而估算細胞間接觸傳播感染所需的最小時間跨度。」海德堡大學BioQuant中心的Frederik Graw博士解釋說。研究人員希望這些研究結果最終能找到治療HIV的新治療方法。

艾滋病在全球情況

根據UNAIDS的數據，截至2017年，全球約有3690萬人感染HIV/AIDS，其中180萬是兒童(15歲以下)。

2017年，全球估計有180萬人新感染艾滋病毒，每天大約有5000人感染。這包括18萬名兒童(小於15歲)。這些兒童大多數生活在撒哈拉以南非洲，在懷孕、分娩或哺乳期間被艾滋病毒陽性母親感染。

2017年，全球約75%的艾滋病毒感染者了解自己的艾滋病毒狀況。剩下的25%(超過900萬人)仍然需要獲得艾滋病毒檢測服務。艾滋病毒檢測是艾滋病毒預防、治療、護理和支持服務的重要途徑。

2017年，全球共有2170萬艾滋病毒感染者(59%)接受抗逆轉錄病毒治療(ART)，自2016年以來增加了230萬人，高於2010年的800萬人。獲得艾滋病毒治療是全球努力消除艾滋病作為公共衛生威脅的關鍵。

自2004年達到峰值以來，與艾滋病相關的死亡人數減少了51%以上。2017年，全球有94萬人死於艾滋病相關疾病，而2010年和2004年分別為140萬人和190萬人。

絕大多數艾滋病毒感染者生活在低收入和中等收入國家。2017年，非洲東部和南部有1960萬艾滋病毒感染者(53%)，西部和中部有610萬人(16%)，亞太地區有520萬人(14%)，西歐和中歐及北美有220萬人(6%)。

艾滋病治療

今年3月，一名患者採用幹細胞治療方法治癒艾滋病毒，成為10年前「柏林病人」蒂莫西·雷·布朗後第二名有希望治癒艾滋病的人。據報道，這名患者停止服用抗逆轉錄病毒藥物，18個月後沒有任何跡象顯示病毒複發。

雖然消息可喜，但這種治療方法是條件的，這兩名治癒的患者都患有一種血癌，化療不起作用。他們需要進行骨髓移植，在骨髓移植中，其血細胞將被破壞，並由健康捐贈者的幹細胞進行補充。

但當時的劍橋大學一個研究小組沒有選擇正常供體，而是選擇了一個擁有兩份CCR5基因突變拷貝的供體。CCR5基因突變使人們能夠抵抗艾滋病毒感染。這種基因編碼一種受體，該受體位於參與人體免疫反應的白細胞表面。

通常，HIV與這些受體結合併攻擊細胞，但CCR5基因的缺失會阻止受體正常發揮作用。大約1%的歐洲人後裔有兩個這種突變的拷貝，並且對HIV感染有抵抗力。

最後，移植手術成功地將患者的白細胞替換為抗HIV變異體。在患者血液中循環的細胞停止CCR5受體的表達，並且在實驗室中，研究人員無法用病人的HIV病毒重新感染這些細胞。

不過，遺憾的是，這種治療方法只能用於一小部分患者，研究人員仍在等待真正的突破。

今年7月初，坦普爾大學劉易斯卡茲學院、內布拉斯加醫療中心大學的科學家們採用一種稱之為「Laser Art」的治療手法，通過長效、緩慢地釋放抗逆轉錄病毒藥物，抑制HIV病毒複製再生，從而達到逐漸消滅病毒的目的，最後再使用CRISPR將其徹底清除。

據悉，這是首次通過基因編輯技術，成功消滅活體老鼠(在老鼠身上注射了人類骨髓)DNA的HIV病毒，意味著艾滋病有望被治癒。如果證明可行且獲得美國FDA批准，研究人員計划到2020年夏天對人類進行1期臨床試驗。

去年10月，非營利科學組織國際艾滋病疫苗倡議(IAVI)宣布，下一代艾滋病候選疫苗即將開啟一期臨床試驗(IAVI G001)，該疫苗旨在刺激免疫系統產生廣泛中和抗體(bNAbs)——這是產生有效蛋白質的關鍵一步——以對抗艾滋病毒。

而在我國，對艾滋病的研究也在不斷發展。去年12月，武漢科技大學兩名教授獲得國家知識產權局的發明專利證書，「一種治療HIV(艾滋病病毒)感染的嵌合抗原受體的重組基因構建及其應用」。這是全球首個「應用CAR-T免疫細胞治療艾滋病」的發明專利。

據悉，這是一種「基因工程改造治療」手段，先採集患者的血液，分離出T細胞，在體外運用基因工程手段重新設計CAR-T細胞，並大量擴增到上十億、上百億個，然後輸回患者體內。該CAR-T細胞在體內能特異識別並摧毀被HIV病毒感染的細胞，中和血液中的HIV。不過，能否「治癒」仍需後續多年的觀察。

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