可以直接觀察DNA的顯微鏡

（圖源：pharmatching）

牟慶璇編譯

6月20日，生命科學領域頂級期刊《細胞》發表了霍華德休斯醫學研究所（HHMI）的張鋒（基因編輯工具CRISPR-CAS奠基人之一）和Aviv Regev共同領導完成的一項研究。研究團隊發現了一種DNA顯微鏡（DNA microscopy），這種顯微鏡採用非傳統成像方式，不依賴光或任何類型的光學器件，就可以確定分子在樣品中的相對位置。

DNA顯微鏡的原理

使用DNA顯微鏡識別樣品中的不同細胞

使用DNA顯微鏡獲取一個完整的細胞圖片的過程非常簡單，只需要一個樣本和和一個移液器。

首先，將實驗室中培養的細胞固定在反應室中，然後添加各種各樣的「DNA條形碼」——獨特分子標記（Unique Molecular Identifiers，UMI）。這些定製的DNA序列通過粘在細胞中的DNA和RNA分子上工作，給每個分子一個獨特的標籤。一旦標籤固定下來，它們就會製造出越來越多的每個標籤分子的副本，總共數百個，聚集成堆，並從原來分子的起始位置向外膨脹。

接下來，把每一個分子想像成一個向外發射自己信號的無線電發射塔。隨著標記分子拷貝的擴散，它們最終會與標記分子的其他副本發生碰撞——迫使它們連接在一起，形成獨特的成對基因序列。大約花費30個小時的時間，DNA測序儀拼出樣品中每個分子的鹼基；然後通過該團隊創建的演算法解碼數據，將每個原始樣本中約5000萬個基因序列的DNA鹼基轉換為圖像。這樣，就可以完全重建在光學顯微鏡下看見的東西。

可能的應用前景

光學顯微鏡可以很好地看到樣品中分布不密集的分子，DNA顯微鏡通過讀取標籤與分子之間以及它們之間複雜的相互作用，利用計算機演算法逆向工作來顯示細胞的圖像。

研究人員認為，未來DNA顯微鏡也許可以應用於免疫療法，幫助患者對抗癌症。DNA上的每種變異都可以引發細胞產生的抗體類型的顯著變化。當組織內細胞發生變化，也可以改變抗體的產生。這種方法可能潛在地識別出最適合靶向特定癌細胞的免疫細胞。

每個細胞都由獨特的DNA鹼基或基因型組成。「DNA顯微鏡通過直接從被研究的分子中捕獲信息，開闢了一種將基因型與表型聯繫起來的新方法。」 「希望DNA顯微鏡能激發人們的想像力」。

最早的顯微鏡

觀察細胞的話，人們需要藉助顯微鏡，因為細胞太小了，細胞究竟有多大呢？人體最大的細胞是成熟的卵細胞，直徑大約有0.1毫米，人體最小的細胞是淋巴細胞，直徑只有6微米（1毫米=1000微米）。

細胞這麼小，是怎麼被人類發現的呢？這就要介紹一下細胞學的發展史，其中不得不提的兩位科學家，他們是羅伯特·胡克和安東尼·列文虎克。

（圖源：Google）

羅伯特·胡克是英國博物學家和發明家，他在1665年設計了一台複雜的複合顯微鏡。有一次他從樹皮切了一片軟木薄片，並放到自己發明的顯微鏡觀察。他觀察到了植物細胞，並且覺得它們的形狀像單人房間，所以他使用cell一詞命名植物細胞。這是人類史上第一次成功觀察到細胞。胡克於同年發表《顯微製圖》，這本書成為實驗科學家使用明晰的圖像來記錄和解釋自然現象的開山之作。

（圖源：fsu.edu）

列文虎克是荷蘭顯微鏡學家、微生物學的開拓者。他在幼年沒有受過正規教育，但是他自幼就喜愛鑽研磨製凸透鏡的工作，並用之觀察自然界的細微物體。他用自製的凸透鏡以及簡單的顯微鏡第一次發現了細菌，並對人、哺乳動物、兩棲動物和魚類等紅細胞進行了仔細的觀察並把它們的形態結構，繪成了圖畫。列文虎克一生磨製了400多個透鏡，為微生物學乃至生命科學的發展奠定了基礎。

1931年，恩斯特·魯斯卡發明電子顯微鏡，從此人們對於微觀世界的認識更進一步，對於所處的世界也有了更深入的認知。近年來，冷凍電鏡可以觀察到蛋白的三維立體結構。然而，這些顯微鏡都無法在基因組水平觀察細胞。

諾貝爾獎歷史上的顯微技術

顯微技術之於微觀科學研究的重要性恰似外科醫生的手術刀。在歷史上，顯微技術向來受到諾獎評委會的垂青，曾先後多次獲得諾貝爾獎。

1953年物理學獎，相位差顯微鏡

塞爾尼克（荷），「對相位差法的證實，特別是發明了相位差顯微鏡」。

1982年化學獎，晶體電子顯微技術

阿龍·克盧格（英），「發展了晶體電子顯微術，並且研究了具有重要生物學意義的核酸-蛋白質複合物的結構」。

1986年物理學獎，電子顯微鏡、掃描隧道顯微鏡

恩斯特·魯斯卡（德）和格爾德·賓寧（德），「在電子光學領域的基礎工作和設計了第一台電子顯微鏡」；海因里希·羅雷爾（瑞士），「研製出了掃描隧道顯微鏡」。

2014年化學獎，超解析度熒光顯微技術

埃里克·白茲格（美）、斯特凡·W·赫爾（德）和威廉姆·艾斯科·莫爾納爾（美），「在超解析度熒光顯微技術領域取得的成就」。

2017年化學獎，冷凍電子顯微鏡

雅克·杜波切特（瑞士）和阿希姆·弗蘭克（德），「開發了冷凍電子顯微鏡用於溶液中生物分子的高解析度結構測定」。

不知道這次發明的DNA顯微鏡又會給人類生命和生活帶來什麼新的衝擊呢？

參考文獻：

1.DNA Microscopy: Optics-free Spatio-geneticImaging by a Stand-Alone Chemical Reaction,https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419305471

2.https://new.qq.com/omn/20190624/20190624A0FVFW.html

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