邱菊研究組發現DR3信號通路通過調控ILC3從而調節腸道炎症的新機制

7月30日，國際著名學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所邱菊研究組的研究成果「Activation of DR3 signaling causes loss of ILC3s and exacerbates intestinal inflammation」。該研究報道了DR3信號通路通過調控腸道3型天然淋巴細胞（group 3 innate lymphoid cell，ILC3）從而調節腸道炎症的新機制。

死亡受體3（DR3）和它的配體TL1A被報道在炎症性腸病（IBD）中起到重要的調節作用。過去的研究表明，DR3/TL1A信號通路能夠通過促進Th1和Th17的免疫應答從而在炎症性腸病中發揮致病作用。同時還有研究表明DR3/TL1A信號通路能夠維持腸道Treg細胞的穩態水平，從而發揮免疫抑制的作用，緩解腸炎的發生。ILC3是固有免疫系統的重要組成部分，對於腸道免疫具有重要的調節作用，且ILC3表達高水平的DR3。然而，TL1A/DR3信號通路對ILC3s的調控機制目前仍不明確。另外，TL1A/DR3信號通路是否通過調節ILC3影響腸道炎症也沒有被報道。

該項研究利用DR3激動性抗體（α-DR3）在體內激活TL1A/DR3信號，從而研究TL1A/DR3信號對ILC3的調控作用。研究發現激活DR3信號會造成大腸ILC3細胞數目的減少。利用中和性抗體中和體內的GM-CSF和IL-23都能夠顯著地逆轉α-DR3引起的大腸ILC3減少。機制研究發現，α-DR3通過活化ILC3的p38信號通路從而促進其GM-CSF的分泌。GM-CSF分泌的增加能夠進一步導致招募致炎性髓系細胞（嗜酸性粒細胞、巨噬細胞以及中性粒細胞）到腸道，髓系來源細胞的浸潤最終造成IL-23表達的增加和腸道炎症的加重，IL-23則最終造成大腸ILC3細胞的減少。該研究利用可溶性DR3蛋白中和體內的TL1A能夠有效地緩解α-CD40以及DSS誘導的腸炎。另外，α-DR3的體內處理能夠加重DSS誘導的腸炎，並且α-DR3對腸炎的加重作用並不依賴於適應性免疫系統。更為重要的是，在ILC3缺失的情況下，α-DR3不能夠加重DSS誘導的腸炎，這表明α-DR3加重腸炎的作用依賴於ILC3。

綜上所述，TL1A/DR3可以通過激活ILC3在腸道中發揮致炎作用。α-DR3可以同時「驅逐」腸道中的ILC3，該過程依賴於GM-CSF以及髓系細胞來源的IL-23。由於ILC3在多種固有免疫腸炎中有致病作用，這種「驅逐」作用可能對持續不斷加重的腸炎和損傷有負反饋調節的意義。過去的臨床研究發現克羅恩氏病人的IL-22 ILC3的百分比減少，本工作發現的GM-CSF/IL-23通路「驅逐」腸道中的ILC3也可能是IBD病人中IL-22 ILC3細胞減少的機制之一。該研究對IBD的診斷、治療提供了潛在的靶點。

博士研究生李靖宇和石文麗為論文第一作者，中科院上海營養與健康研究所邱菊研究員為通訊作者。該研究得到了上海交通大學同仁醫院檢驗科盛慧明主任及其團隊、清華大學郭曉歡教授、佛羅里達大學周亮教授的大力幫助。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委及中國科學院先導項目的共同資助。該研究在上海營養與健康研究所公共技術平台以及動物平台的支持下完成。（科技處）

TL1A/DR3通過作用於ILC3調控腸道免疫

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