超越合成致死性！發現與癌症中存活相關的「基因對」相互作用

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正在分裂的三陰性乳腺癌細胞。圖片來源：NCI_University of Pittsburgh Cancer Institute

眾所周知，細胞功能由相互作用的基因網路介導。長期以來有一種觀點認為，一個基因的表達變化會影響其他基因的功能。這些相互依賴關係直接影響著細胞的生存能力。

在近日一項研究中，美國馬里蘭大學（UMD）和美國國家癌症研究所的科學家們發現了12種不同類型成對基因的相互作用，其中兩種基因的不同表達水平與癌症患者的生存相關。該研究近日已發表在《Cell Reports》上。研究結果表明，參與這種配對相互作用的基因可以為癌症治療提供新的靶點。

該研究通訊作者、UMD細胞生物學和分子遺傳學系教授Sridhar Hannenhalli說：「依靠特定的癌症脆弱性，例如特定突變基因與其他基因的功能關係，是治療癌症的潛在有效方法。」

這種方法已經在一種被稱為合成致死性的基因對關係中進行了探索，其中兩個基因的失活對細胞是致命的，但其中一個基因失活本身不會造成影響。在突變使一個基因失活的癌細胞中，抑制「伴侶」基因的藥物對癌細胞是致命的，但對正常表達第一個基因的健康組織影響很小或沒有影響。

圖片來源：《Cell Reports》

這項新研究揭示了除合成致死性之外的廣泛的重要基因對關係。在研究人員的數據中，這些新關係中的許多比合成殺傷力更豐富，這意味著它們可能為癌症治療提供更多的潛在靶點。

Hannenhalli說：「我們的工作通過將利用基因相互作用的概念推廣到包括許多其他尚未探索的基因對關係類型，擴大了的潛在範圍，目前僅限於合成致命性。我們相信這為未來使用計算方法識別和研究其他類型的遺傳相互作用奠定了基礎。」

這篇論文提出了一種新的數據驅動方法，用於識別可能影響癌症患者預後的基因相互作用，這是Hannenhalli與該研究的第一作者、UMD前研究生Assaf Magen，以及國家癌症研究所和UMD生物信息學和計算生物學中心前主任Eytan Ruppin合作開發的。

使用來自代表18種不同癌症類型的5288個腫瘤數據，研究團隊定義了6種相互作用，其中一對中的每個基因都可以以低、中或高水平表達。然後，他們認為這些組合中的每一個都可以與患者生存的「積極」或「消極」結果相關聯。這使得潛在基因對關係類型的總數達到12種。新的計算策略使研究人員評估了他們數據集中所有可能的基因組合。在1.63億個潛在的基因對中，研究人員發現了近72000個與陽性或陰性患者生存相關的基因對相互作用。在參與這些相互作用的基因中，已知有相當比例的基因參與細胞分裂和增殖，這與癌症有明確的聯繫。

圖片來源: University of Maryland

Hannenhalli表示，識別基因對關係可以幫助科學家理解為什麼某些基因的突變會導致一個組織而非其他組織中的癌症，這是因為與它們相互作用的伴侶基因在不同組織中的表達可能是不同的。同樣，基因對關係可以解釋為什麼某些藥物對一個患者有效，而對另一個患者無效。這些關係還可能幫助研究人員識別某些癌症的亞型，例如乳腺癌，這可能有助於治療和預後。

與利用單個基因表達的傳統方法相比，這些關於基因對相互作用的發現能幫助研究人員根據腫瘤基因表達數據更好地預測患者的治療結果。

Hannenhalli強調，要確定哪些基因對癌症患者的生存率有直接影響，還有很多工作要做。他說，下一步的工作是與癌症生物學家或臨床醫生合作，開始對靶向該研究中發現的基因對的治療方法進行試驗。

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