《自然》：反轉又反轉！迄今為止最大規模研究發現，健康人胎盤裡面根本不存在微生物丨臨床大發現

這幾年，奇點糕給大家介紹了很多微生物的研究。每次一說微生物和什麼疾病有關，或者影響什麼藥物的治療效果，總會有人感慨，「我不是我自己，我只是微生物的一個宿主罷遼」。確實，人體內外充滿了數不清的微生物，按照最新的觀點，我們有多少個細胞，就有多少個微生物。

這樣說可能有讀者會反駁，我們人體明明有部位是無菌的！但其實近年來，很多研究都在努力證明，以前我們所認為的無菌器官或組織可能是有常駐細菌的，例如血液、眼睛、男性的睾丸，以及女性的子宮和胎盤。

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到底有還是沒有？這是個問題。

在今天的《自然》雜誌上[1]，劍橋大學和劍橋Wellcome Sanger研究所的研究人員發表了一項研究，他們通過大量的樣本和詳盡的分析推翻了「胎盤中有微生物組」這一觀點，而且發現胎盤細菌感染不是不良妊娠結局的主要原因。根據他們的分析，過去研究發現的胎盤微生物，其實大部分都是來自於各種途徑的「污染」。

這劇情，反轉再反轉啊？

其實，宮內無菌的認知已經存在了一個多世紀了。直到2014年，一項研究發現[2]，胎盤中有少量與我們口腔中細菌相似的細菌，研究人員認為它們是從口腔，通過血液，轉移到胎盤的。

除此之外，也有研究人員認為，胎盤微生物說是來自於「胎盤」，但其實它們可能是從陰道轉移過來的，證據就是，研究檢測出的一些菌與陰道環境中的是相同的。

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總之，從那之後，關於胎盤到底是無菌還是有菌的爭論就開始了。

為了終結這個爭論，研究人員進行了一次目前規模最大的研究，他們收集了537個孕婦分娩後的胎盤樣本，既有健康的孕婦，也有不怎麼健康的孕婦，她們的問題集中在早產、先兆子癇和胎兒是小於胎齡兒（SGA，一般定義為出生體重小於正常胎齡對應體重的10%，也有一些以身長為計算標準）。分娩方式上也按照陰道分娩和剖宮產進行了區分。

研究人員一共進行了兩組實驗，第一組選取了80個胎盤樣本，都是早產和剖宮產的。其中20例為先兆子癇，20例為SGA，它們分別各有20例對照。在每一個對照組中，研究人員再將它們分為兩組，一組用在人體內不存在的邦戈爾沙門氏菌（Salmonella bongori）去污染胎盤，另一組則不做處理。

這樣分好組，處理好胎盤樣本後，對它們分別進行了16S rRNA測序和宏基因組（所檢測樣品中全部微生物的遺傳物質）測序。這兩種測序方法，一種是針對所有細菌保守的基因部分，另一種則是能夠測出所有的序列，然後對應到特定的菌種。

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研究人員發現，兩種測序結果檢測到的菌種不大一樣，完全一致的只有人為添加的邦戈爾沙門氏菌，剩下一致度比較高的就是無乳鏈球菌（Streptococcus agalactiae）和嗜熱異常球菌（Deinococcus geothermalis）了。

在第二組實驗中，研究人員又挑選了498個胎盤樣本，它們之中包含先兆子癇、早產和SGA各100例，還有198例對照。

和第一個實驗不同的是，他們只對樣本進行了16S rRNA測序，但是使用了兩種不同的測序試劑盒，然而，結果依然沒有達到完全一致。一些菌的丰度在兩次檢測中不同，一致性還相對比較高的包括剛才出現過的無乳鏈球菌，還有陰道乳桿菌和單核細胞增多性李斯特氏菌（Listeria monocytogenes）等。

單核細胞增多性李斯特氏菌（圖片來源：thebioscientist.org）

這不是發現了多種細菌的存在了嗎？但其實不然，研究人員通過分析分娩方式和細菌基因組解析了它們的來源，發現它們並不是在胎兒出生前就存在於胎盤中的。比如說陰道乳桿菌，在陰道分娩孕婦的胎盤樣本中存在，但剖宮產的則不存在，這說明，胎盤是在分娩過程中，從陰道「得到」了陰道乳桿菌的。

同理可證，研究發現的，胎盤中存在的一些與陰道炎症有關的微生物，也是這樣「得到」的。

除了這種方式，細菌還可能來自胎盤處理過程，研究人員收集的胎盤是在鹽溶液中洗滌然後再冷凍的，這個過程同樣也有細菌的污染。再就是來自於提取DNA的過程，甚至是來自於測序儀。

研究人員對不同的實驗時間、操作人員、試劑批次和測序儀都進行了記錄，他們確定這些細菌污染不是來自於不同時間、人和設備之間的差異，而是普遍存在的。這就意味著，胎盤中所謂的微生物組其實都是來自於分娩之後。

胎盤微生物的來源[1]

在這些被發現的細菌中，唯獨無乳鏈球菌是個例外，研究人員在5%的樣本中發現了它的存在，而它不是來自於環境的污染。無乳鏈球菌是一種致病菌，可能導致新生兒敗血症，它的存在意味著胎盤在孕婦體內時發生了感染。也就是說，除非發生了感染，否則胎盤應該是無菌的。

不但如此，研究人員的分析結果還表明，無乳鏈球菌的存在與早產、先兆子癇和SGA是無關的。（不過沒有排除與其他疾病的相關性）

這一研究結果顯然會顛覆過去幾年中很多微生物研究人員大量的努力，但以色列Weizmann科學研究所的微生物學家Eran Elinav認為[3]，負面結果很重要，這表明微生物組研究所面臨的重大挑戰，即使是在這種非常基礎的問題上，我們還是有不少問題沒有解決。

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但也有研究人員提出了質疑，2014年首次發現了胎盤微生物的Kjersti Aagaard教授就表示，這個實驗中所謂的「污染源」其實可能正是胎盤存在微生物組的證據，例如，那些在陰道和胎盤中同時存在的微生物[3]。

她的團隊還在繼續進行胎盤微生物的研究，包括檢測細菌的方法和細菌在胎盤中可能發揮的作用，她目前的假設是，胎盤微生物可以阻止一些條件致病菌在胎兒中的定植[3]。

所以，大家覺得，這個爭論今日算是落下帷幕了嗎？

編輯神叨叨

Aagaard教授好執著哦

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1451-5

[2] Aagaard K, Ma J, Antony K M, et al. The placenta harbors a unique microbiome[J]. Science translational medicine, 2014, 6(237): 237ra65-237ra65.

[3] https://www.sciencemag.org/news/2019/07/bacteria-free-placentas-suggest-babies-pick-microbiome-birth

本文作者 | 應雨妍

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