中國學者揭示紅斑狼瘡相關變異體功能喪失的全新分子機制
2019年7月25日，浙江大學基礎醫學院/附屬二院陳偉課題組、中科院生物物理研究所婁繼忠課題組、清華大學生命中心劉萬里課題組合作在紅斑狼瘡疾病發病機制研究領域取得重要進展，在國際權威期刊《eLife》雜誌上發表了名為「FcγRIIB-I232T polymorphic change allosterically suppresses ligand binding」 的論文。該論文從臨床免疫科學問題出發，聯合運用分子動力學模擬、單細胞生物物理學、分子原位動態檢測技術、分子生物學等多學科研究手段，聚焦FcγRIIB-I232T變異體受體功能喪失的分子機制這一核心科學問題，提出了與紅斑狼瘡相關的單核苷酸多態性FcγRIIB-I232T跨膜域突變引起跨膜區構象變化，進而導致FcγRIIB-I232T胞外結構域構象狀態改變，降低FcγRIIB-I232T與配體，IgG抗體分子（IgG1、IgG2和IgG3等）的相互作用，從而無法有效發揮其抑制功能的新機制。
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種複雜的自身免疫病，在中國人群總發病率約為70/10萬。前人研究發現抑制性IgG受體FcγRIIB跨膜區的單核苷酸多態性I232T與系統性紅斑狼瘡的易感性呈正相關。在此基礎上，清華大學劉萬里課題組和北京大學人民醫院栗占國課題組合作，對711位SLE病人臨床癥狀與FcγRIIB-I232T進行了系統性的研究，發現攜帶FcγRIIB-I232T純合基因的患者較攜帶雜合基因以及不攜帶此變異的患者具有更嚴重的SLE臨床癥狀，表現為攜帶該SNP的SLE患者發病年齡更早，產生更多、更廣譜的自身抗體，發生關節炎、貧血、白細胞減少、補體減少、血尿、白細胞尿和漿膜炎等器官受累的風險增加，疾病活動指數也更高。之前主要有兩個不同模型來解釋FcγRIIB-I232T抑制功能喪失的分子機制：跨膜區與脂筏相互作用能力的降低和跨膜區拓撲構象變化導致其布朗擴散速率的減慢。這兩個模型都假定FcγRIIB-I232T不會改變膜外區與配體的相互作用。但是，目前沒有直接的實驗證據來證明這個前提假定。本次發表在eLife的論文中，研究揭示單核苷酸多態性FcγRIIB-I232T跨膜區在細胞膜中處於傾斜狀態，並引起其胞外結構域取向發生變化而更貼近細胞膜從而對配體結合產生空間抑制, 導致其與配體，IgG抗體分子（IgG1、IgG2和IgG3等）相互作用的原位親和力大大減弱，最終使得FcγRIIB無法有效地發揮其抑制性功能，表現出對系統性紅斑性狼瘡的易感性。這一研究成果為FcγRIIB-I232T增加系統性紅斑性狼瘡易感性提供了全新的理論解釋，對系統性紅斑狼瘡疾病藥物設計提供了新的方向。
更重要的是，這一研究表明不同膜受體在細胞膜上可能傾向於選擇不同的取向，而且同一膜受體的相對取向狀態可能並不是單一的，且處於不同取向狀態時配體結合能力存在差異。而且膜受體穿膜區的多態性變化或點突變能夠影響膜受體膜外區與細胞膜的相對取向從而對膜受體的配體結合能力產生影響。這一現象可能對膜受體具有一定的普適性，提示我們可以從一個新的角度調控疾病相關膜受體的生物功能併產生相應疾病治療的新方案。本研究工作由浙江大學基礎醫學院/附屬二院陳偉課題組、中科院生物物理研究所婁繼忠課題組、清華大學生命學院和免疫所劉萬里課題組合作完成，且為本論文共同通訊作者。浙江大學基礎醫學院博士研究生胡煒、中科院生物物理所副研究員張勇和北京大學人民醫院副教授孫曉麟為該論文的共同第一作者。
劉萬里研究員任生命中心PI、清華大學生命學院、免疫學研究所。劉萬里實驗室聚焦B淋巴細胞基礎免疫學研究，整合交叉學科平台對B細胞免疫識別、免疫活化及相關免疫疾病的致病機理進行研究。自2011年回國獨立工作以來，在B細胞異常活化與相關疾病（Science、J Exp Med、Leukemia兩篇、Cell Research和eLife 2019b）、脂類代謝網路調控B細胞活化新機制（Cell、Science Immunology、Cell Reports和Nature Communications兩篇）、受體複合物調控B細胞活化新機制（Science Advances、PNAS和eLife 2019a）和機械力感知系統調控B細胞活化新機制（J Cell Biol、Science Signaling和eLife 2015、2017）等方面有所建樹。基於上述工作，多次受邀撰寫綜述（Trends ln Immunology、Advances in Immunology和Immunological Review等）。該論文的發表是劉萬里課題組對B淋巴細胞基礎免疫學研究領域的新貢獻。
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