受體阻滯劑在高血壓中的應用
β阻滯劑治療高血壓及高
血壓相關疾病的臨床應用
１. 無合併症的高血壓患者
既往流行病學調查資料顯示，心率增快是導致高血壓患者心血管事件增加的獨立危險因素。因此，在有效控制血壓的基礎上，還需重視心率管理。我國的專家共識建議，高血壓患者應該在強調血壓達標的基礎上兼顧心率增快的治療，建議將我國高血壓患者心率干預的切點定義為靜息心率＞80次／min，24h動態心率＞75次/min。
β阻滯劑作為五大類一線降壓藥之一，尤其適用於有心率增快等交感活性增高表現的無合併症的高血壓患者。在血壓未達標的高血壓患者中，β阻滯劑聯合長效鈣拮抗劑是優選的聯合方案之一。鈣拮抗劑擴張血管可抵消β阻滯劑的縮血管作用；而β阻滯劑減慢心率作用可對抗鈣拮抗劑反射性交感興奮引起的心率增加。兩者聯合是2010及2018版中國高血壓防治指南推薦的優化聯合。對於有β阻滯劑治療適應證的患者，推薦優先使用選擇性β１阻滯劑或有血管擴張作用的β阻滯劑。不能耐受β阻滯劑或非交感激活的心率增快的患者可考慮使用緩釋的非二氫吡啶類鈣拮抗劑。
不宜首選β阻滯劑的高血壓人群包括老年人和糖、脂代謝異常者。高血壓治療中不建議大劑量β阻滯劑與大劑量利尿劑聯合，無合併症的高血壓患者不推薦β阻滯劑與ACEI或ARB聯合。同時注意β阻滯劑的禁忌證，建議參考藥品說明書。
２.有合併症的高血壓患者
(1)高血壓合併冠心病
在慢性穩定型心絞痛患者中尚缺乏大規模前瞻性隨機對照研究評估β阻滯劑對預後的影響。薈萃分析顯示心肌梗死後患者長期服用β阻滯劑能顯著降低全因死亡率。因此，國內外冠心病指南均指出β阻滯劑是治療冠心病的推薦藥物，尤其對於合併心絞痛、心肌梗死及心力衰竭的患者。例如，《中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》及《中國非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》均有如下推薦：無禁忌證的急性冠狀動脈綜合征患者應於發病後24h內常規口服β阻滯劑（Ⅰ，B），並建議持續長期使用。對於高血壓合併冠心病患者，在控制血壓的同時爭取減慢靜息心率至55～60次／min。慢性穩定型心絞痛患者使用β阻滯劑後要求靜息心率降至55～60次／min，嚴重心絞痛患者如無心動過緩癥狀，心率可降至50次／min。
(2)高血壓合併左心室射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）
β阻滯劑有減慢心率進而改善左心室充盈（尤其是運動時的左心室充盈）、降低心肌耗氧量及逆轉左心室肥厚的作用，特別是與ACEI聯合應用能有效預防心力衰竭的發生和發展。薈萃分析顯示，在15項觀察性研究中，β阻滯劑顯著降低HFpEF患者的全因死亡率；但在2項隨機對照試驗中，β阻滯劑未能降低HFpEF患者的死亡率或住院率。HFpEF的最佳治療方案目前尚未確定，但鑒於控制高血壓對心力衰竭患者有利，本共識建議β阻滯劑可作為高血壓合併HFpEF患者常用的治療藥物。
(3)高血壓合併左心室射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）
大型臨床試驗顯示，使用β阻滯劑（琥珀酸美托洛爾緩釋片、比索洛爾、卡維地洛）可降低死亡率34％～35％，降低心臟猝死率41％～44％，提示β阻滯劑長期治療能改善心力衰竭患者的臨床狀況、延緩疾病進展、降低住院率和全因死亡率。本共識建議所有病情相對穩定的HFrEF患者均應使用β阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受。推薦採用琥珀酸美托洛爾緩釋片、比索洛爾或卡維地洛。起始劑量宜小，每隔2～4周劑量遞增1次，滴定的劑量及過程需個體化。β阻滯劑的目標劑量為：琥珀酸美托洛爾緩釋片142.5～190mg，1次／d；比索洛爾10ｍｇ，1次／d；卡維地洛25～50mg，2次／d。靜息心率是評估心臟β受體有效阻滯的指標之一；靜息心率降至60次／min左右的劑量是β阻滯劑應用的目標劑量或最大耐受劑量。
(4)高血壓合併心房顫動
高血壓是導致心房顫動的重要危險因素之一。陣發性、持續性及持久性心房顫動患者均可採用β阻滯劑來控制心室率。無癥狀或左心室功能正常的心房顫動患者心室率控制目標為靜息心率＜90～110次／min。對於需要緊急控制心室率的不伴預激綜合征的急診心房顫動患者，推薦靜脈應用艾司洛爾或美托洛爾。
(5)高血壓合併主動脈夾層
高血壓是發生主動脈夾層的主要危險因素之一。主動脈夾層常病情兇險，需要緊急處理。無論患者是否手術，均應嚴格控制血壓，以防夾層血腫延展甚或破裂。主動脈夾層患者的收縮壓控制目標為100～120mmHg，心率目標為＜60次／min，或將血壓和心率控制在患者能耐受的最低水平。對於血壓中重度升高合併主動夾層患者，臨床常用的治療方案之一是聯合應用β阻滯劑與硝普鈉，硝普鈉降壓效果可靠且起效迅速；也有研究顯示靜脈用尼卡地平對動脈夾層的快速降壓有較好作用，但這兩種降壓藥均可反射性加快心率，因此聯合應用β阻滯劑可協同降壓並控制心率。美托洛爾是常用藥物之一，初始治療可用美托洛爾2.5～5mg緩慢靜脈注射，必要時可於5min後重複用藥，以確保血壓和心率達標，也可使用艾司洛爾或拉貝洛爾。艾司洛爾有更高的β1受體選擇性，且半衰期極短，尤其適用於伴有支氣管哮喘或外周動脈疾病患者。主動脈夾層患者出院後應長期控制血壓和心率，確保達標。β阻滯劑是首選的降壓藥。
3.其他臨床情況下β阻滯劑的應用
(1)妊娠高血壓
拉貝洛爾是妊娠高血壓患者首選降壓藥物。用法：50～150mg口服，3～4次/d。靜脈注射：初始劑量為20ｍｇ，10min後如未有效降壓則劑量加倍，最大單次劑量為80ｍｇ，直至血壓被控制，每天最大總劑量為220ｍｇ。靜脈滴註：50～100mg加入5％葡萄糖溶液250～500ml，根據血壓調整滴速，血壓穩定後改為口服。其他β阻滯劑如美托洛爾或卡維地洛必要時也可口服，但禁止使用阿替洛爾。
(2)高血壓合併慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）
一項慢阻肺合併高血壓患者採用單一降壓藥物治療的隊列研究發現，β阻滯劑能顯著降低全因死亡率，優於其他類別降壓藥。還有研究發現β阻滯劑可顯著降低慢阻肺急性加重患者的病死率，這提示β阻滯劑對慢阻肺患者可能具有心肺雙重保護作用。在高血壓伴慢阻肺患者需要β阻滯劑治療時，應使用選擇性β1受體阻滯劑。比索洛爾治療心功能不全研究(CIBIS)-ELD結果表明，在老年慢阻肺患者中，比索洛爾可以增加第一秒用力呼氣量，改善肺功能，且無明顯的不良反應發生，但哮喘患者禁用任何β阻滯劑。
(3) 圍術期高血壓
β阻滯劑曾廣泛用於非心臟手術患者的圍術期，其目的是預防心肌缺血和減少手術後心血管事件。然而，近年有研究者提出β阻滯劑反而增加心血管事件。我國專家組仔細複習相關文獻後，認為在這一領域中迄今尚缺乏高質量的隨機對照研究，並提出以下五點建議：非心臟手術的患者圍術期起始β阻滯劑治療不屬常規，應按個體化原則在仔細權衡獲益－風險之後做出臨床決策；因心絞痛、冠心病、心力衰竭、有癥狀心律失常或高血壓等強適應證而正在使用β阻滯劑的患者，圍術期應繼續使用β阻滯劑；冠心病患者或有明確心肌缺血證據的高危患者，如尚未使用β阻滯劑，在擇期血管手術前可考慮根據心率和血壓滴定使用β阻滯劑，並注意劑量調整；擇期手術患者如考慮β阻滯劑治療，應於術前至少2ｄ（爭取１周）起始，從較小劑量開始，按心率和血壓滴定劑量和逐步上調劑量（圍術期的目標心率為60～80次／min，同時收縮壓＞100ｍｍＨｇ），術後繼續應用；不推薦術前短時間內不經滴定而直接起始大劑量β阻滯劑治療。
臨 床 建 議
中國高血壓防治指南（2018版）確認包括β阻滯劑在內的五大類藥物均為一線降壓藥物，在同等程度降低血壓的情況下，五大類藥物降低心血管事件和死亡率的效益基本相同。
β阻滯劑尤其適用於高血壓伴心房顫動合併快速心室率、其他快速性室上性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神經活性增高以及高動力狀態的患者。這些高血壓患者可首選或聯合使用β阻滯劑，從血壓達標的角度，β阻滯劑聯合鈣拮抗劑是常用的方案。
β阻滯劑在不同年齡患者中療效不同，β阻滯劑主要適用於高交感神經活性的中青年高血壓人群。不建議作為年齡≥60歲老年無合併症高血壓患者的常規一線降壓藥物。
無合併症高血壓伴靜息心率＞80次／min、24ｈ動態心率＞75次/min或家庭自測靜息心率＞75次/min的患者無β阻滯劑治療禁忌證時，推薦使用選擇性β１阻滯劑以控制心率；但應注意嚴重乏力、房室傳導阻滯及支氣管痙攣等不良反應。β阻滯劑禁用於病態竇房結綜合征、二或三度房室傳導阻滯、哮喘的患者，慎用於運動員、外周血管病、代謝綜合征或糖代謝異常的患者。
β阻滯劑防治心腦血管疾病的臨床療效存在異質性：阿替洛爾的臨床療效較差；美托洛爾、比索洛爾及卡維地洛在高血壓、冠心病及心力衰竭患者中的臨床效益在多項隨機對照試驗中均已得到證實；阿羅洛爾的降壓療效和安全性也有較多研究證據支持。
β阻滯劑臨床應用的其他重要關注點：高度選擇性β１阻滯劑用於無哮喘慢阻肺患者是安全的；對因冠心病、心力衰竭、有癥狀心律失常或高血壓等正在使用β阻滯劑的圍術期患者，突然撤葯會增加風險，應繼續使用β阻滯劑；拉貝洛爾是妊娠期高血壓的推薦藥物；β阻滯劑是主動脈夾層患者首選的降壓藥物，應儘快將血壓和心率控制在患者能耐受的目標水平。
REF施仲偉,馮穎青,王增武,姜一農,劉蔚,陳曉平,程文立,王浩,范利,王鴻懿,嚴曉偉,盧永昕,陳源源,謝良地,盧新政,牟建軍,李南方,林金秀,初少莉,郭藝芳,李勇,張宇清,孫英賢,陶軍,楊新春,李建平,高平進,祝之明,趙洛沙,吳海英,張麗,孫寧玲,劉力生,吳兆蘇,王繼光,黃峻,霍勇,趙連友.β受體阻滯劑在高血壓應用中的專家共識[J].中華高血壓雜誌,2019,27(06):516-524.
整理丨王德福
校對丨菟絲子
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