Science：揭示鉸鏈狀蛋白結構，為治療囊性纖維化帶來新思路

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近幾十年來，囊性纖維化患者的治療方案有了顯著改善。最新的藥物，即所謂的增強劑，針對的是一種叫做囊性纖維化跨膜電導調節劑的蛋白質，這種蛋白質在患者身上發生突變。然而，儘管這些藥物可以幫助一些CF患者，但它們遠非完美。此外，到目前為止，研究人員還沒有弄清楚這些藥物是如何起作用的。

洛克菲勒科學家的一項新研究首次描述了在原子解析度下增強劑和它們所針對的蛋白質之間的相互作用。《Science》雜誌最近的一份報告中描述的這項研究表明，兩種不同的化合物對同一蛋白質區域起作用--這一發現為開發更有效的藥物指明了方向。

圖片來源：Laboratory of Membrane Biology and Biophysics at The Rockefeller University

尋找熱點

囊性纖維化跨膜電導調節因子（CTFR）是一個通道，當打開時，允許氯離子進出細胞。當CFTR發生突變時，離子無法自由流動，導致粘膜內壁的組成發生變化。這些變化在肺部尤其危險，它們會導致厚厚的粘液堆積，常常導致呼吸受損和持續感染。

增強劑用於增加離子通過CFTR的流動，改善囊性纖維化（CF）的一些癥狀。目前，市場上只有一種這樣的藥物，叫做ivacaftor；另一個名為GLPG1837的項目正在開發中。

Ivacaftor可以改善大約10%的肺功能。它可以幫助很多很多病人，但它不是一種治療方法，也不是每個人都對它有反應。所以有很多人對開發新的增強劑感興趣。

為了實現這一目標，Chen和她的同事們研究了現有的增強劑是如何工作的。他們使用低溫電子顯微鏡--一種在冷凍標本上發射電子以揭示原子水平上蛋白質結構的技術--來研究附著在ivacaftor或GLPG1837上的CFTR的結構。出乎意料的是，研究人員發現這兩種藥物與蛋白質的同一位點結合。

"這些化合物由兩家不同的公司開發，具有非常不同的化學性質。但他們還是設法到達了同一個地點。這告訴我們，這是一個非常敏感、非常重要的蛋白質區域。"

更好的藥物，更多的途徑

在分析了兩個增強劑結合的"熱點"後，研究人員注意到一個特殊的特徵：這個區域包含在膜內的解開環，表示一個靈活的結構。研究人員意識到，這種靈活性具有實用功能。

Chen說："我們確定的區域實際上是一個鉸鏈，它可以打開讓離子通過通道--所以它的結構需要靈活。我們研究的化合物與那個區域結合，把它鎖在一個通道打開的構象中，以改善離子流動。這就是他們的工作方式。"

有了這些知識，研究人員希望製造出直接針對鉸鏈的化合物，並在保持離子通道暢通方面做得更好。在Chen和她的同事致力於新葯開發的同時，她鼓勵其他研究人員也這樣做。她希望這種競爭能夠降低增強劑的成本，讓更多的病人可以使用這種藥物。

"我們把原始數據放到網上，歡迎任何人使用它，"Chen說。"因為如果更多的研究人員使用它，就會有更多的治療選擇，價格會下降，更多的人會得到幫助。"

回顧這項突破性的研究，Chen讚揚了今年三月去世的David C. Gadsby的工作。他是Patrick A. Gerschel家族名譽教授、心臟和膜生理學實驗室主任，Gadsby在CFTR上的早期工作為Chen的大部分研究奠定了基礎。

"他對CFTR做了一系列漂亮的功能研究，他是靈感和知識的源泉，"她說道。"很遺憾，他沒有看到這些成果。我們把這項研究獻給他。"

原始出處：Fangyu Liu et al， Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation， Science (2019). DOI：10.1126/science.aaw7611

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