流感病毒：不止九九八十一般變化

　　來源：科學大院

　　作者：高福 劉歡

　　根據病毒宿主細胞的不同，流感病毒又可被分類為人流感病毒和禽流感病毒，病毒表面的抗原猶如「鑰匙」，細胞宿主的受體則猶如「鎖」，不同的蛋白質的空間結構和理化性質，決定了「鎖」與「鑰匙」的特質，即病毒感染宿主的種屬。

　　禽流感？人流感？

　　中國古典四大名著《西遊記》中，集天地精華化身的石猴孫悟空，在花果山水簾洞自立為王，大鬧東海搶得定海神針，直攪得天翻地覆驚動天庭，玉皇大帝本欲布下天羅地網，派出十萬天兵天將捉拿妖猴，太白金星進言獻策，招安石猴天庭為官，上安天宮下息兵災，冊封「弼馬溫」。

　　弼馬溫，是避馬瘟的諧音。在馬廄之中養猴子，這樣能更有效地避開馬的瘟疫，所以猴子便有了弼馬溫之稱。想必這才引起了齊天大聖大鬧天宮，美猴王被壓五行山下五百年，孫悟空修成正果封斗戰神佛。

弼馬溫：趨避馬瘟之意（圖片來源：本書插圖）

　　馬瘟、豬瘟、雞瘟……都是對未知動物疾病的統稱。

　　1878年，愛德瓦多·裴隆西托（Edoardo Perroncito）最先在文獻中描述了高致病性禽流感。在義大利都靈（Turin）飼養的家禽起先出現了溫和的臨床癥狀，隨後不久高病原性癥狀出現，之後該地區的家禽全部死亡，被認為是一種毀滅性禽類疾病。1901年，琴坦尼（Centanni）和薩沃努奇（Savonuzzi）確定該病是由一種病毒引起的，直到1955年才被鑒定為流感病毒。

　　雞瘟（Fowl Plague），在1925年，博德特（Beaudette）仍用瘟疫來命名這一疾病。直到1981年，國際第一屆禽流感主題會議上，才將雞瘟一詞改為高致病性禽流感（Highly Pathogenic Avian In?uenza，HPAI）。

　　禽流感（Avian In?uenza，AI），是由禽流感病毒（Avian In?uenza Virus，AIV）引起的一種感染或疾病綜合征，對雞、火雞等可能引起惡性傳染和急速死亡，家禽感染禽流感病毒後，可導致嚴重的傳染性疾病，感染禽類死亡率可達100%。

流感病毒（圖片來源：https：//www.thegreatcoursesdaily.com）

　　1894年，義大利北部暴發了一次嚴重的高致病性禽流感，通過雞在歐洲擴散，波及奧地利、德國、法國、丹麥、捷克斯洛伐克和波蘭等地，並在隨後的40年間一直在義大利境內流行。

　　1901年，在德國布倫瑞克（Braunschweig）舉辦禽類博覽會期間，全國境內普遍發生高致病性禽流感疫情。

　　1922年，英國也發現了高致病性禽流感流行，並在1929年再次暴發。

　　1924年，美國紐約、費城、新澤西等地發現高致病性禽流感，1925年疫情蔓延至弗吉尼亞、伊利諾伊、密歇根等地區，1929年在新澤西又再次出現。

　　1961年，南非數千隻海鷗死於禽流感病毒。

　　1983年，愛爾蘭暴發禽流感導致撲殺3萬隻雞，27萬隻鴨；同年，美國也發生了禽流感疫情，1700萬隻家禽被撲殺。

　　1995年，墨西哥暴發禽流感，共有11個州的禽類被感染；同年，巴基斯坦因高致病性禽流感造成320萬家禽被撲殺。

　　1999年，義大利再次暴發高致病性禽流感，疫情一直持續到第二年，致死和撲殺的禽類達1300萬隻。

　　2003年，荷蘭暴發高致病性禽流感疫情，並擴散至比利時和德國，致死和撲殺的家禽到達3000多萬隻。

　　2005年，在中國青海湖有超過6000隻野生候鳥死亡，包括斑頭雁、鷗、麻鴨、鸕鶿等，也是全球性第一次禽流感感染候鳥導致的規模性死亡。

（圖片來源：http://www.oklahomafarmreport.com）

　　在世界範圍內，有記載發生的高致病性禽流感共有30多次，其中，H5N1高致病性禽流感自1996年以來，引起了亞洲、歐洲、非洲共63個國家，包括2005年中國青海湖候鳥的嚴重流感疫情，2.5億隻禽類感染。高致病性禽流感的流行，不但造成了家禽飼養者的巨大損失，國家也需投入巨額經費用於撲殺和公共衛生。

　　2013年，這是一個讓人費解的年份，也是一個令鳥驚慌的年份。

　　中國出現了人的新型H7N9流感病毒。自2月19日，上海第一例人的H7N9亞型流感開始，到了4月底，感染人數顯著增加，共有125例確診病例，主要分布於華東地區的江蘇、浙江和上海。在2013年秋季，又暴發了第二波疫情，截至2014年5月6日，確診的H7N9病例共有440例，其中死亡病例122人。之後，病毒又在全國各地傳播，造成1500多個人類病例和多例死亡。

　　人感染H7N9流感是一種新型的急性呼吸道傳染性疾病，主要通過與禽類接觸傳播，潛伏期一般在7天以內，表現為急性發熱、咳嗽等癥狀，並迅速造成急性呼吸窘迫綜合征表現、重症肺炎等，病情嚴重會致人死亡。

　　綜合疾病臨床表現、實驗室病理結果、流行病學資料等，通過從患者臨床樣本檢測分析發現，HA為甲型流感H7亞型，NA為甲型流感N9亞型，確定引起這次人流感疫情的病毒是一種新型H7N9甲型流感病毒：H7N9低致病性禽流感病毒（Low Pathogenic Avian In?uenza Virus，LPAIV）。

　　但是，好景不長，2016年夏季開始，H7基因發生突變，變成了H7N9高致病性禽流感病毒（Highly Pathogenic AvianIn?uenza Virus，HPAIV），並在2017年初發生感染人事件。值得注意的是，禽流感病毒之高致病性與低致病性，體現在病毒對雞的致病力上，這兩種病毒對人均致病。

　　H7N9流感是一個預警信號，新的流感病毒亞型傳播的致病，嚴重威脅到人類健康。並且病毒變異可能導致新流感疫情發生，或引發世界範圍內傳染病的大流行。

　　禽流感病毒？還是人流感病毒？這是一個問題。

　　為什麼H7N9病毒可以通過禽類傳播給人類，科學家通過探尋「方寸」之間的奧秘，解開了令人費解的病毒變異難題，禽類間的流感病毒基因片段重配突變，形成了新的H7N9流感病毒，突破了宿主細胞的「鎖」的屏蔽，演化的病毒「鑰匙」打開了宿主細胞的大門。

　　流感病毒變身：跨種傳播

　　再撲朔迷離的身世，不一定有原點，也總有一個起點。比如大鬧天宮的孫悟空，至少也知道他是從東海邊石頭裡蹦出來的。對於H7N9病毒，不去追究病毒的起源問題，至少也能夠發現H7和N9的來源。

　　H7N9病毒的全基因組裡面蘊含了遺傳信息，科學家發現，病毒HA基因與從長江地區三角洲鴨子體內分離出來的A/duck/Zhejiang/12/2011（H7）高度相似；病毒的NA基因與從東北亞遷徙鳥類體內分離出來的A/wildbird/korea/A14/2011（N9）高度同源，是一種新型重配的流感病毒。

　　流感病毒又是如何發生重配，從鴨和雞的病毒宿主，跨種傳播到人的呢？

　　長期以來，豬被普遍認為是病毒重配的「混合器」，人類病毒和禽類病毒可以在豬體內共存，隨著細胞生命周期的進程，病毒之間會發生基因組片段重配和演化，從而可能產生新的人類流感病毒。而對H7N9病毒的溯源研究發現，病毒可能直接從雞體內發生重配，獲得了感染人類的能力，直接演化成了新型的流感病毒。

　　如此說來，流感病毒跨種傳播的蛋白質物質基礎又發生了什麼變化呢？

　　H7N9病毒屬於甲型流感病毒，具有典型的甲型流感病毒結構與特徵，流感病毒感染進入宿主，需要首先吸附在細胞上，通過血凝素與細胞受體蛋白結合，來介導病毒進入細胞，而這個「入侵」的過程，就決定了不同物種間的病毒種屬，流感病毒識別細胞的「鑰匙」和「鎖」。

　　禽流感HA蛋白質的主要細胞受體是α-2，3-半乳糖苷唾液酸，人流感HA蛋白質的主要細胞受體是α-2，6-半乳糖苷唾液酸，一把「鑰匙」開一把「鎖」，病毒一般由上呼吸道入侵，進入下呼吸道甚至肺部。

　　人的上呼吸道中主要是α-2，6-半乳糖苷唾液酸受體，下呼吸道中存在與家禽呼吸道類似的α-2，3-半乳糖苷唾液酸，在通常情況下，禽流感病毒不易深入人下呼吸道，即使抵達了也會被組織黏液束縛住，難以脫身繼續傳播，如同陷入了「盤絲洞」。

　　基因重配形成的新型H7N9病毒，增強了血凝素與α-2，6-半乳糖苷唾液酸受體結合，具有了「雙受體結合」的特點，獲得了感染人體上呼吸道細胞的功能，H7N9病毒更趨向與禽類呼吸道的細胞受體結合，所以具備有限的人際傳播能力。

H7N9 流感病毒的流行、演化與跨種傳播（圖片來源：本書插圖）

　　流感病毒亞型多、基因易變、重配頻繁，縱然沒有「九九八十一般變化」，就目前甲型流感病毒已知的18種HA基因和11種NA基因，如果完全排列組合，就有18×11=198種病毒亞型（去除蝙蝠的兩種，也有16×9=144種），不算上乙型、丙型、丁型，已然眼花繚亂。

　　流感病毒基因的變化，究竟為何如此頻繁？

　　回顧病毒的性質，腺病毒是一種DNA病毒，流感病毒是一種RNA病毒。根據「中心法則」基本原理，DNA轉錄RNA，RNA編碼蛋白質。

　　流感病毒屬於單股負鏈RNA病毒，顆粒中的ssRNA病毒為負鏈［（-）（ssRNA）］，病毒進入細胞後不能直接作為mRNA，而是先以負鏈RNA為模板，通過轉錄酶轉錄出與負鏈RNA互補的RNA，再以這個互補RNA作為mRNA，翻譯出遺傳密碼所決定的蛋白質。

　　簡單一點講：DNA的雙螺旋結構，使得雙鏈的DNA更加穩定；相對，RNA是單鏈的結構，比較DNA更為容易發生變異。

　　流感病毒變異主要是指抗原性變異，如甲型流感病毒通常為表面抗原血凝素和神經氨酸酶，由基因編碼可發生改變的氨基酸組成，分為抗原轉換（Antigenic Shift）和抗原漂移（Antigenic Drift）。

　　抗原轉換

　　變異幅度大，屬於質變，即病毒株表面抗原結構一種或兩種發生變異，與前次流行株抗原相異，形成新的流感病毒亞型，抗原轉換可能是血凝素抗原和神經氨酸酶抗原同時轉換，也可能僅是血凝素或神經氨酸酶抗原其中一個變異，另一個抗原則不發生變化或僅發生小的變異。

　　由於人群缺少對變異病毒株的免疫力，從而引起流感大流行。甲型流感病毒是變異最為頻繁的一個類型，每隔十幾年就會發生一個抗原性大變異，產生一個新的毒株，比如人類四次流感大流行中的病毒亞型H1N1、H2N2、H3N2的變異。

　　抗原漂移

　　抗原性漂移指變異幅度小或連續變異，屬於量變，即亞型內變異，在感染人類的三種流感病毒中，甲型流感病毒有著極強的變異性，乙型次之，而丙型流感病毒的抗原性相對穩定。

　　通常，這種變異是由病毒基因點突變和人群免疫力選擇引起，流感病毒所引起的疾病流行是小規模的，乙型流感病毒的變異會產生新的毒株，但是新舊毒株之間存在交叉免疫，針對舊毒株的免疫反應對新毒株一般仍然有效。

　　人類的遺傳物質基礎是DNA，而大部分病毒的遺傳物質基礎是RNA。或許，DNA有利於保持遺傳信息的穩定性，RNA則有利於改變遺傳信息的高效性。

　　從大自然的觀點看，似乎，都是演化的選擇。

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