又一個「別吃我」信號被發現！卵巢癌、三陰性乳腺癌或將迎來新型免疫療法

癌症免疫療法的出現，為廣大癌症患者帶來生的希望，其與化療直接攻擊癌細胞不同，免疫療法是利用患者自身的免疫系統來抵禦癌細胞。此前的多數研究發現，狡猾的癌細胞會盜取正常細胞與免疫系統約定好的「別吃我」暗號，來躲避免疫系統的攻擊。因此破解癌細胞的「別吃我」的信號，是戰勝癌細胞的關鍵。 俗話說狡兔三窟，近日斯坦福大學的科學家在《Nature》雜誌上發表的最新研究發現，狡猾的癌細胞並不止利用一種「別吃我」信號來當做免死金牌！新「別吃我」信號或為卵巢癌以及三陰性乳腺癌帶來全新的免疫療法。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0

之前的研究已經證明，主要組織相容性複合物蛋白質PD-L1、CD47和β-2-微球蛋白亞基都是癌細胞的「免死金牌」，也就是免疫療法中大紅大紫的PD-L1和PD-1靶點以及逐漸冉起的新星靶點CD47。多款針對PD-L1/PD-1的藥物已經被應用於臨床，CD47靶點也處在「出道」準備的臨床試驗階段。

正是在CD47的臨床試驗中，研究人員發現，不是所有的患者都會對抗CD47抗體產生應答！這一發現，讓所有人睜大了眼睛，癌細胞「藏私」了？這還有隱藏實力沒發揮啊，癌細胞的兜兜里還有別的「別吃我免死金牌」？！

果不其然，研究人員進一步地研究發現CD24蛋白也是癌細胞的「別吃我」免死金牌。

在三陰性乳腺癌細胞中，CD24高表達以及CD24表達與幾種癌症預後相關 圖片來源：參考資料[1]

CD24

「如果癌細胞想在巨噬細胞（一種免疫細胞）的存在下生長，它們必須發出一些信號，使自身免於免疫系統的攻擊，你需要找到這些信號，這樣就可以破壞它們，釋放出免疫系統對抗癌細胞的全部潛力。」該研究第一作者Amira Barkal說。

於是，研究人員把目光瞄準到癌症中過表達的蛋白。研究發現，與正常細胞和周圍組織相比，癌細胞產生豐富的CD24。進一步研究發現，腫瘤部位的巨噬細胞可以通過一種名為SIGLEC-10的受體感知CD24信號。SIGLEC-10識別出癌細胞的CD24後，巨噬細胞被蒙蔽，以為是「別吃我」，故而放過了癌細胞。而且研究人員的細胞實驗也證實了這一點，研究人員將來自癌症患者的巨噬細胞與癌細胞混合在一起，然後通過抗體阻斷CD24和SIGLEC-10之間的聯繫，巨噬細胞就會開始吞噬癌細胞。

「我們用CD24阻斷劑治療癌症後，對巨噬細胞進行成像，發現它們中的一些塞滿了癌細胞，」Amira Barkal說。

動物實驗也證實了這一結果。研究人員將人乳腺癌細胞植入小鼠體內，當CD24信號被阻斷時，免疫系統的清道夫巨噬細胞攻擊了癌症。 該實驗還有個意外收穫，研究人員發現，針對CD24的治療策略對卵巢癌和三陰性乳腺癌格外有效！而這兩種癌症是女性的兩大殺手，極為難治，該項研究或將為這些患者帶來新的生存希望。

CD24——CD47的備胎？

該研究還有個有趣的發現是CD24信號與CD47信號存在互補的關係。在一些癌症中，比如白血病，對CD47信號的阻斷高度敏感，但對CD24信號阻斷不敏感；而在另外一些癌症中，比如卵巢癌，情況剛好相反。

這增加了一種希望，大多數癌症會通過阻斷這些信號中的一個變得容易受到攻擊。如果「一鍋端」呢？斬斷所有的「別吃我」免死金牌，沒了漏網之魚，癌症便也無處可逃。

結語

最後研究人員希望，抗CD24療法能追上抗CD47療法的腳步，首先在臨床前試驗中進行安全性測試，然後在人體進行安全性和有效性的臨床試驗。

我們也期望這些研究都能轉化為癌症治療的「尚方寶劍」，為癌症患者帶來生的希望！

End

參考資料：

[1] CD24 signalling through macrophageSiglec-10 is a target for cancer immunotherapy

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