重磅來襲！唯一獲得FDA批准的HER2雙靶新輔助治療，即將改寫中國早期HER2乳腺癌的治療現狀丨奇點搜神記

莫愁前路無知己，天下誰人不識君。對乳腺癌有了解的人，不可能沒聽過曲妥珠單抗（赫賽汀）的鼎鼎大名，它開啟的不只是HER2乳腺癌的靶向治療，更是單克隆抗體類藥物治療實體腫瘤的大時代。

對這段歷史不熟悉的，罰點開上面的超鏈接兩遍……

（圖片來源：NEJM）

不過如果只知道赫賽汀，那就是教科書一般的「只知其一，不知其二」了。HER2靶向治療前進的腳步可是從來沒停止過，比如最近將在中國正式獲批的赫賽汀+帕妥珠單抗（帕捷特），聯合用於乳腺癌新輔助治療，就是很典型的代表。

乳腺癌的HER2靶向治療，現在可以划出兩派：一派是以曲妥珠單抗和帕妥珠單抗為代表的大分子單克隆抗體，另外一派，則是小分子的酪氨酸激酶抑製劑（TKI）藥物，比如拉帕替尼（lapatinib）、阿法替尼（afatinib）等等[1]。

有流派，自然就有爭鬥，抗癌藥物也有一個屬於它們的江湖，不互相磨礪何來進步呢。然而發生在乳腺癌中的你爭我奪，卻和肺癌之類的癌症，很有些不一樣，這裡面的門道和故事，還真值得好好說說。

晚期，並不是主戰場

如果講起古來，那乳腺癌可能是人類發現最早，鬥爭史也最悠久的癌症[2]，原因也很簡單：比起發病在五臟六腑的癌症，乳腺癌實在是太容易被發現了，就算古代人不知道摸腫塊，病灶在體表越長越大，也總會被注意到吧？

容易發現，可就意味著早發現早治療癌症，不再是一句空話了，這也可以說是乳腺癌患者整體預後比較好的一大原因。跟一半以上的患者，被確診時已是IV期的肺癌相比，發病數接近的乳腺癌，確診時的IV期患者比例在美國還不到10%[3]。

分期的不同，自然使兩種癌症的治療側重點有別

（圖片來源：Cancer Research Institute）

早期患者多，意味著外科手術是乳腺癌治療中的主角，但一台戲總不能只有主角一個唱。手術結合放療、化療、靶向等手段的綜合治療，才是目前最常用最成熟的模式，比起單純的外科治療，這種組合拳，能更進一步改善患者的預後。

對於中國患者來說，綜合治療的意義更加明顯：有數據顯示，中國早期乳腺癌患者在確診時處於I期的比例，只有13.5%，遠遠低於美國的近50%，意味著大量的患者集中在II/III期，原發癌灶平均偏大，淋巴結陽性比例也高[4]。

在這種情況下，直接手術可能並不能實現療效的最大化，需要手術前的新輔助治療出場[5]。有效的新輔助治療能縮小病灶，把一些不能手術的患者轉化成可以手術的對象，所以許多癌症中，都有新輔助治療的應用。

放到乳腺癌上，縮小腋窩淋巴結的清掃範圍，從而避免併發症，控制原發灶，增加保乳手術的可能性，都是新輔助治療的短期優勢，而新輔助治療實現病理學完全緩解（pCR）的患者，長期獲益也有充分的臨床數據證實[6]。

與肺癌、結直腸癌這些癌症的新輔助治療以化療為主相比，乳腺癌顯得不太一樣——大獲成功的HER2靶向治療，從治療晚期患者轉到新輔助治療中繼續發光發熱，按說是順理成章的事。

但現在的醫學，可不能只靠一個順理成章去開藥治病，得有正兒八經的臨床試驗，新適應症才能獲批。乳腺癌治療的「不一樣」，可不只是有沒有靶向葯的問題呢。

對待患者，肯定不能像對待小白鼠一樣抓到個法子就試

（圖片來源：National Breast Cancer Foundation）

終點可以換，初衷不能變

一般情況下，抗癌藥物的審批需要臨床III期試驗的結果，監管部門以患者總體生存期（OS）這個金標準，作為最主要的審核依據，它也可以說是各種抗癌藥物試驗的終極追求，不過金標準，卻不是放之四海而皆準的。

為啥？舉個例子說明一下吧。眼下炙手可熱的免疫治療，在晚期肺癌開展臨床試驗時，因為患者的預後差，總體生存期基本在一年多的水平徘徊，所以數據出爐就會相對快，有時從啟動患者招募到試驗結果公布，只需要兩年[7]。

但乳腺癌患者的預後好，生存率高啊。尤其是早期乳腺癌，患者的五年生存率可是超過90%的，這要等到生存期數據成熟，指不定下一代新葯都研發出來了。時間不等人，病魔更不等人，再死板地去套用金標準，患者就該罵街了。

好在有識之士很早就意識到了這一點。早在1992年，美國FDA就出台了加速審批機制：在審批治療癌症等疾病的藥物時，FDA會允許申報企業使用所謂的「替代終點」或者「中期終點」數據，來取代總體生存期數據實現獲批[8]。

包括加速審批在內，FDA一共有4條快速審批通道，此外還有人道主義性質，用於特定患者的「擴大使用」（Expanded Access）

（圖片來源：Muscular Dystrophy Association）

最常用的替代終點，是耳熟能詳的客觀緩解率（ORR）。大名鼎鼎的格列衛，在2001年只經歷兩個半月就獲批，創造了FDA歷史最快速度，就是依靠II期臨床試驗中接近90%的客觀緩解率，走加速審批通道過關的[9]。

而對乳腺癌的新輔助治療，此前提到的病理學完全緩解（pCR）就是相當常用的終點，至少在HER2陽性的患者中，pCR預示著接受靶向治療患者的長期生存和術後複發風險低[10]。

有了新輔助治療這片新的戰場，又有了更加合適的療效評價標準和審批途徑，大分子單抗和小分子TKI們，就該真刀真槍地對決了。贏家到底是誰呢？

想要療效最好，1+1+1少不了

療效這種事情，永遠是精益求精，不會有人嫌太好的。在傳統的化療上加入曲妥珠單抗，讓HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療的pCR率，從20%提高到了30-40%[11-12]，但顯然還有繼續提升的空間嘛。

想要繼續提升，就要找可靠的幫手，在大分子單抗這邊，有人想到了曲妥珠單抗的同門師弟——帕妥珠單抗。跟師兄相比，帕妥珠單抗的作用機制稍有不同，它應該被稱作「HER2二聚化抑製劑」，通過這一途徑抑制乳腺癌細胞的增殖。

科學家很快發現，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的雙劍合璧，能體現相當好的增效性，與帕妥珠單抗單用相比，兩種藥物1+1>2的效果好得多[13]。這種HER2雙靶方案投入臨床實戰的第一項試驗，就是早期新輔助治療的NeoSphere試驗。

相比曲妥珠單抗一誕生就風光無限，帕妥珠單抗是走了一些彎路的

（圖片來源：Roche）

2011年底，NeoSphere試驗的初步結果發表在了《柳葉刀·腫瘤學》上：在試驗嘗試的4種HER2靶向+化療新輔助治療中，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽取得的效果最好，患者的pCR率達到45.8%[14]。

比起化療+曲妥珠單抗30-40%的水平，雙靶方案提高不多？那就真是外行看熱鬧的表現了。NeoSphere試驗的新輔助治療只進行了4個周期，而過往的新輔助治療往往需要7-10個周期——時間減半療效還相當，就說明雙靶+化療的厲害了。

基於這一結果，2013年FDA通過加速審批通道，允許雙靶方案+化療用於HER2陽性乳腺癌患者的新輔助治療。隨著後續隨訪的無進展生存期（PFS）數據，證實了雙靶+化療方案的長期療效優越性，2017年底，加速審批終於「轉正」了。

雙靶+化療的1+1+1方案，就此成為了FDA正式批准的第一種乳腺癌新輔助治療。不過化療用藥的那個「1」，並不止一個多西他賽。後續的TRYPHAENA和BERENICE兩項試驗，就分別評估了雙靶方案+卡鉑/蒽環類化療葯的效果。

這兩項試驗主要是評價雙靶方案與不同化療葯配伍時，治療整體的心臟安全性，因此新輔助治療延長到了6-8個周期。不管方案怎麼變，雙靶+化療方案的副作用均未明顯增加，pCR率更是隨著治療周期變多，突破了60%的大關[15-16]。

因此，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療，在新輔助治療的使用已經得到了NCCN、ESMO等權威指南的廣泛認可，在今年新出爐的《中國乳腺癌新輔助治療專家共識》中，這一方案也被70%以上的專家選為HER2陽性患者的治療最優選[17]。

完全可以這麼說：HER2新輔助治療，要用就用1+1+1

（圖片來源：Roche）

作為對手，小分子TKI類藥物在新輔助治療上的表現就稍遜一籌了。

以拉帕替尼為例，在III期的NeoALTTO試驗中，它與曲妥珠單抗聯合使用實現了50%的pCR率，但這一提升，卻沒能轉化為總體生存期、PFS等長期療效指標上的優勢[18]，只在pCR這個替代終點上取得成功，還是不夠的。

而且這種「大」+「小」治療的副作用相當突出。以腹瀉為代表的各種治療不良事件，使拉帕替尼單葯和拉帕替尼+曲妥珠單抗組完成治療的患者比例，只有60-66%，遠遠低於曲妥珠單抗組的91%。在安全性上，「小」真的不如「大」。

而在NSABP B-41試驗中，拉帕替尼+曲妥珠單抗+化療的1+1+1，相比拉帕替尼/曲妥珠單抗+化療，也沒體現明顯的優越性[19]。這兩次失敗，讓拉帕替尼基本退出了新輔助治療行列，而其他TKI藥物則缺少臨床試驗的數據支持[1]。

毫不誇張地說，雙靶+化療的方案，現在統治了HER2乳腺癌的新輔助治療。隨著帕妥珠單抗在去年獲批走入中國，新輔助適應症也將在近期獲批，中國患者的藥物可及性問題，也終於有望被解決。

不過，還有一個小問題：雙靶+化療的各項試驗，並沒有入組亞裔乳腺癌患者，在中國會不會「水土不服」呢？在亞裔人群里驗證雙靶方案的重任，還真落到了中國醫生身上，這裡小小賣個關子——請期待不久之後奇點糕們的權威解讀吧。

參考資料：

1.Singla H, Munshi A, Banipal R P S, et al. Recent updates on the therapeutic potential of HER2 tyrosine kinase inhibitors for the treatment of breast cancer[J]. Current Cancer Drug Targets, 2018, 18(4): 306-327.

2.Lukong K E. Understanding breast cancer–The long and winding road[J]. BBA clinical, 2017, 7: 64-77.

3.DeSantis C E, Ma J, Goding Sauer A, et al. Breast cancer statistics, 2017, racial disparity in mortality by state[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2017, 67(6): 439-448.

4.Chen C, Sun S, Yuan J P, et al. Characteristics of breast cancer in Central China, literature review and comparison with USA[J]. The Breast, 2016, 30: 208-213.

5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, Version 2.2019.

6.von Minckwitz G, Untch M, Blohmer J U, et al. Definition and Impact of Pathologic Complete Response on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(15): 1796-1804.

7.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2078-2092.

8.https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device-approvals/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review

9.Cohen M H, Johnson J R, Pazdur R. US Food and Drug Administration Drug Approval Summary: conversion of imatinib mesylate (STI571; Gleevec) tablets from accelerated approval to full approval[J]. Clinical Cancer Research, 2005, 11(1): 12-19.

10.Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis[J]. The Lancet, 2014, 384(9938): 164-172.

11.Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(12): 2024-2031.

12.Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. The Lancet, 2010, 375(9712): 377-384.

13.Nahta R, Hung M C, Esteva F J. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells[J]. Cancer Research, 2004, 64(7): 2343-2346.

14.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(1): 25-32.

15.Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA)[J]. Annals of Oncology, 2013, 24(9): 2278-2284.

16.Swain S M, Ewer M S, Viale G, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline-and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study[J]. Annals of Oncology, 2017, 29(3): 646-653.

17.中國乳腺癌新輔助治療專家組.中國乳腺癌新輔助治療專家共識(2019年版)[J].中國癌症雜誌,2019,29(5):390-400.

18.De Azambuja E, Holmes A P, Piccart-Gebhart M, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(10): 1137-1146.

19.Robidoux A, Tang G, Rastogi P, et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2013, 14(12): 1183-1192.

頭圖來源：Genentech

本文作者 | 譚碩

長江後浪推前浪，HER2還能盡情浪吶。

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