可不可切可不好說——淺析III期肺癌中與手術有關的爭議

刀到病除是個美好的願望，至少對抗癌症時，將肉眼可見的腫瘤切除乾淨是醫生和患者都希望看到的。不過癌症容易浸潤和轉移的「天性」，使得切除乾淨也不意味著外科醫生的完全勝利。

既然刀到病除有時確實難，那就肯定有適合手術和不適合手術之分。挑選最合適的患者，才能讓手術的效果最好，而在循證醫學的時代，醫生往往是參考臨床試驗證據彙集成的指南，來決定誰的腫瘤可以切，誰的不可以切。

但如果缺少有力的證據，更沒有指南呢？癌症也得治啊，不能因為病情充滿挑戰性就撒手不管。而分期複雜，情況多變的III期肺癌手術治療，就是很多專家眼中「胸部腫瘤治療爭議最大」的部分[1]。

爭議的點到底是什麼，醫生又該怎麼做？一起來讀讀吧。

剝絲抽繭找核心

學術爭議不像吵架，肯定得有個懸而未決的核心問題。雖說身處夾縫之中的III期（局部晚期）肺癌情況複雜，治療也隨著PD-L1單抗Durvalumab的加入開始破局，但問題其實並不複雜。前提是，把這個爭議像剝洋蔥一樣一層層理清楚。

AJCC第8版TNM分期把III期重新細分為IIIA/IIIB/IIIC三個亞分期，其中IIIB和IIIC期治療是毫無爭議的：患者已經失去了手術的機會，但是根治性放化療+PD-L1單抗免疫鞏固治療的「PACIFIC」模式，是目前最標準的治療方案[2]。

而存在手術可能性的IIIA期肺癌就要複雜很多了。首先，要複習一下基礎知識：在第8版TNM分期中，IIIA期肺癌包括了T3N1M0、T4N0-1、T1-2N2三大類。

這三大類當中，T3N1M0是臨床上比較少見的情況，而T4期的患者由於原發腫瘤侵犯鄰近器官的情況複雜，預後也有很大差異，臨床證據還很不充分，想爭議也吵不起來[4]。爭議的核心，就在第三類，常被簡稱為IIIAN2患者的身上。

問題比答案還多

在TNM分期當中，N2的概念是指癌症出現了「同側縱隔內和/或隆突下的淋巴結轉移」。這一行字，就是一個複雜程度不亞於III期肺癌分期的小天地，患者的五年生存率能在3%到34%，這相差10倍的範圍裡面波動[5]！

淋巴結轉移的複雜性就體現在這裡。淋巴結受侵犯的數量、位置以及大小，都和患者的預後關係密切，甚至比腫瘤原發灶大小和位置的影響更大。但就是因為影響因素太多，醫學界一直難以把精準細分做得更進一步[1]。

情況的複雜，讓「一刀切」式的決策顯得相當困難，事實上直到今天，醫學界仍然不能對手術在N2患者中的價值下結論。一向被重視的臨床試驗結果，給醫生們的並不是「可不可切」的答案。

歐洲的EORTC 8941和北美的INT 0139兩大試驗設計雖然稍有區別，但結果基本上是一致的——對N2患者，即使通過誘導化療/放化療進行降期，再進行根治性手術切除腫瘤，也不能延長患者生存期[6-7]。

但學者們很快注意到了試驗中的許多問題。例如，這兩項試驗是從1994年開始招募患者的，而當時醫學界還沒意識到，有大約1/4臨床分期在III期的患者，實際上已經存在潛伏的遠處轉移灶[8]，沒有PET/CT，靠常規手段很難查出來。

而由於兩項試驗啟動得太早，因此篩選患者的過程只進行了胸腹部CT檢查。很多入組的患者實際上是IV期，而非IIIA期的N2，這對試驗結果的影響肯定很大——還記得IV期患者的五年生存率最高只有10%嗎？

試驗入組患者太慢，足足用了8年時間；參與醫院過多，導致手術水平參差不齊；手術併發症多、患者對放化療的依從性差等一系列因素，更進一步影響了試驗結論的可信度[1]。如果再算上手術前新輔助放化療價值的問題，問題就更複雜了。

因此N2患者到底該不該做手術，確實是個讓醫生頭痛的難題。以美國NCCN指南為例，雖然專門單列了N2患者的手術治療，但也僅限於建議，比如認為單一淋巴結轉移，且淋巴結小於3cm的患者適合以手術為主的多學科治療[2]。

而且指南也認為，如果考慮對N2患者採取手術，必須經過多學科團隊，尤其是經驗豐富胸外科醫生的評估，在通過影像學檢查和病理活檢（推薦經縱隔鏡檢查），確認N2淋巴結具體的受侵狀況後才能動刀。

所以在有些學者的眼中，對於N2患者治療的爭議，可能是個永遠寫不完的故事。簡單地把試驗重做一遍，並不是解決爭議的好方法。

新時代的解法

在美國，IIIA期肺癌患者中接受手術的只有14%，即使手術是生存率相對最高的選擇[9]。這種情況的成因雖然複雜，但益處不明確，「可切不可切」的爭議，顯然是一大影響因素。

但在局部晚期肺癌治療迎來變局的今天，手術做不做，要看患者獲益上的「該不該做」，畢竟從手術難度的角度出發，恐怕沒什麼患者是外科醫生們真做不了的，但做了有獲益才是關鍵。比如強行給淋巴結廣泛受侵的患者做了手術，真的會獲益？就算切乾淨腫瘤，也沒人能保證術後癌症不複發。

而且新的時代有新的治療選擇，不必非得因循守舊，去證明一些老方法的效果。舉個例子，把手術前後使用的新輔助治療換成PD-1/L1抑製劑會怎麼樣？Durvalumab在鞏固療法使用中的成功，也許就可以在輔助治療上得到複製。

檢查的完善，分期的細化準確，高質量的手術，這些做到了面面俱到，才能真正真正回答「可切不可切」的問題啊。如果還停留在只做CT，不做PET和縱膈鏡，打開患者胸腔才發現是IIIB/IIIC期的尷尬，那這手術真的是不如不做，對吧？

參考資料：

1. Martins R G, D』Amico T A, Loo B W, et al. The Management of Patients With Stage IIIA Non–Small Cell Lung Cancer With N2 Mediastinal Node Involvement[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2012, 10(5): 599-613.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2019.

3. Eberhardt W E E, P?ttgen C, Gauler T C, et al. Phase III study of surgery versus definitive concurrent chemoradiotherapy boost in patients with resectable stage IIIA (N2) and selected IIIB non–small-cell lung cancer after induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (ESPATUE)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(35): 4194-4201.

4. Van Schil P E, Berzenji L, Yogeswaran S K, et al. Surgical management of stage IIIA non-small cell lung cancer[J]. Frontiers in Oncology, 2017, 7: 249.

5. Andre F, Grunenwald D, Pignon J P, et al. Survival of patients with resected N2 non–small-cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications[J]. Journal of clinical oncology, 2000, 18(16): 2981-2989.

6. Van Meerbeeck J P, Kramer G W P M, Van Schil P E Y, et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non–small-cell lung cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2007, 99(6): 442-450.

7. Albain K S, Swann R S, Rusch V W, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2009, 374(9687): 379-386.

8. Mac Manus M P, Hicks R J, Matthews J P, et al. High rate of detection of unsuspected distant metastases by PET in apparent Stage III non–small-cell lung cancer: implications for radical radiation therapy[J]. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 2001, 50(2): 287-293.

9. Hancock J, Rosen J, Moreno A, et al. Management of clinical stage IIIA primary lung cancers in the National Cancer Database[J]. The Annals of Thoracic Surgery, 2014, 98(2): 424-432.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！