Science：拯救臨床前動物實驗，「野」小鼠模型更能預測人類免疫反應

實驗室小鼠一直是生物醫學研究的支柱，已然成為免疫學領域許多重要發現的工具。但它也有局限，很多在小鼠實驗中有效的藥物折戟在人體試驗中。最近有研究表明，傳統的實驗室小鼠離自然環境條件太遠，不能真實地反映現實生活中的哺乳動物（如人類）的生理機能。研究人員逐漸開始意識到，微生物組等環境因素也可能會產生影響。

圖片來源：Nature/Gosia Herba

近日，美國國立衛生研究院（NIH）的研究人員通過將實驗室培養的小鼠（lab mice）的胚胎植入到野生小鼠（wild mice）體內，由此產生了一種名為「wildling」的新小鼠模型。它不僅獲得了野生小鼠的微生物和病原體，還保持了實驗室小鼠的基因，更適合用於藥物研究。在兩項臨床前研究中，新小鼠模型準確地預測了人體免疫反應，而實驗室小鼠卻沒能做到這一點。該研究由美國國立衛生研究院國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）的科學家所領導，研究結果在線發表在《Science》雜誌上。

DOI: 10.1126/science.aaw4361

新型小鼠模型

微生物群是指生活在人體和動物體內外的數萬億微生物，如細菌、真菌和病毒，它們在保持免疫系統健康方面發揮著關鍵作用。

該研究的資深作者、NIDDK肝病科免疫學科主任Barbara Rehermann博士說：「我們想要創造一種更像在野外發現的小鼠模型。我們的理論基礎是，通過與現實世界中不同的微生物接觸，野生小鼠和人類的免疫反應以及微生物群可能更為相似。」

Barbara Rehermann

Rehermann和該研究的主要作者、NIDDK博士後研究員Stephan Rosshart長期致力於改善人類複雜疾病的動物模型。2017年，他們領導的研究顯示，將野生小鼠的腸道微生物群轉移到實驗室小鼠體內，可以幫助小鼠在其他致命的流感病毒感染中存活，並對抗結腸直腸癌。

在最新的研究中，研究人員將最常用的實驗室小鼠品系（C57BL / 6小鼠）的胚胎移植到雌性野生小鼠體內，然後雌性野生小鼠生下並培育出新小鼠模型。研究人員和他們的合作者比較了新小鼠模型、野生小鼠和實驗室小鼠的微生物群。結果發現新小鼠模型獲得了野生小鼠的微生物和病原體，它們在腸道、皮膚和陰道中存在的微生物的數量和種類，與野生小鼠非常相似。

「健康的微生物組不僅對免疫系統很重要，對消化、新陳代謝甚至是大腦都很重要。」最近在NIDDK完成研究並將在德國開設新實驗室的Rosshart說：「新小鼠模型可以幫助我們更好地了解導致疾病的成因，以及可以保護我們免受疾病影響的因素，從而有益於生物醫學研究的許多領域。」

研究人員還測試了新小鼠模型微生物群的穩定性和恢復力。結果發現微生物群在五代中保持穩定，能夠抵禦環境挑戰。例如，當在給予抗生素七天後，實驗室小鼠的腸道菌群發生變化並且沒有恢復；而新小鼠模型的微生物群完全恢復。此外，當餵食10周高脂肪飲食時，實驗室小鼠的微生物群顯著改變，並且再也沒有回到基線水平；新小鼠模型的微生物群僅在飲食結束後不久發生輕微改變，並且但是不久很快就恢復了。研究人員認為，如果廣泛使用新小鼠模型，該模型的穩定性和適應性可以提高生物醫學研究的有效性和可重複性。

預測人類免疫反應

除此之外，為了弄清新小鼠模型的臨床前動物實驗表現，Rosshart的研究小組還選擇了兩種免疫系統靶向治療方法，測試了新小鼠模型對人類的免疫反應的預測能力。

新小鼠模型

第一個實驗測試了單克隆抗體CD28SA（靶向調節性T細胞）。在1999年發表的原始小鼠研究中，接受治療的小鼠顯示T細胞增殖並抑制了炎症。因此，研究人員認為該抗體可以用於患有自身免疫性疾病或正在接受移植的患者。不幸的是，接受該藥物的第一批人類患者的結果卻適得其反，試驗停止了。當Rosshart和他的團隊重複這項研究時，實驗室小鼠（C57BL / 6小鼠）顯示出此前原始小鼠所獲得的相同的陽性反應，而新小鼠模型則顯示了和人類一樣的炎症反應。

隨後，研究小組進行了第二個旨在治療膿毒症的抗體研究，並看到了類似的結果：實驗室小鼠（C57BL / 6小鼠）表現出誤導性的陽性結果，而新小鼠模型對治療作出與人類相似的反應。

因此，Rosshart團隊從兩項研究中得出結論：用於靶向免疫反應的藥物在臨床前試驗中成功地治療了實驗室小鼠，但最終未能對人類產生治療效果。在最新的研究中，研究人員使用相同的藥物治療新小鼠模型和實驗室小鼠，只在新小鼠模型臨床試驗中看到了類似人類的反應。

「我們一直在努力尋找縮短早期實驗室發現與人類健康進步之間差距的有效方法，新小鼠模型有可能做到這一點。」NIDDK主任Griffin P. Rodgers醫師表示，「新小鼠模型通過幫助預測人類免疫反應可以帶來重要的發現，從而幫助治療和預防疾病，並最終改善人類健康。」

End

參考資料：

[1]Using a more diverse microbiome, scientists look to create a better lab mouse

[2]"Wildling" mice could help translate results in animal models to results in humans

[3]New model can help translate mice research into human health results

[4]New Mouse Model Predicts Two Clinical Trial Failures in Humans

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