腸道微生物製藥

人體中有數萬億的微生物。2008年以來，人類微生物組研究已吸引了大約5億美元的經費投入。然而，除了糞便移植療法等少數研究外，幾乎沒有什麼別的新發現。

小分子藥物的發現是微生物藥物研發的新前沿。大阪武田製藥的首席醫學科學執行官Tadataka Yamada認為人體腸道菌群有大量藥物靶點等著開發。他說：「人類基因組有兩萬個靶點，而腸道菌群則有幾百萬個靶點。」這種說法並不誇張，根據美國人類腸道菌群項目提供的數據，人體腸道菌群中細菌基因的總數量超過人類基因兩個數量級以上，醫藥企業都打算進軍微生物製藥領域。

當然，不是每一個基因產品都值得作為靶點，沒有人知道微生物製藥是不是有效療法。但是最近的研究表明，共生菌群涉及了人體生理學的方方面面。固有免疫系統的成熟依賴於腸道菌群，且與炎症性疾病、糖尿病、心血管疾病和神經系統疾病相關。密歇根大學的Michael Dority教授稱：「我們並不想過度吹噓腸道微生物，但是我們能看到的每一個地方都和腸道微生物有著某種聯繫。」

根據歐盟和中國人類腸道宏基因組研究計劃（Meta genomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT）公布的數據，每個健康人體至少存在160種腸道細菌。每種細菌的作用既相互分開，又協調一致。就算不考慮菌株，有可能改變人體生物學的菌種組合就已經是天文數字了。

過去幾年裡，研究人員已經通過微生物對照識別了幾條微生物的生物學途徑，這些途徑看起來對人類健康非常重要，包含活性藥物靶點或者潛在藥物。在這個過程中，研究人員對這個領域的其餘部分建立了一個發現藍圖。加利福尼亞大學的化學家Michael Fischbach教授稱：「從微生物中發展治療方法目前還處於早期，但是它會快速地發展起來。」

迄今為止，在微生物領域，生物技術公司大多都在關注糞便移植，大力研製糞便灌腸劑和抗酸糞便膠囊（crapsules）。但是醫藥企業卻在開發小分子藥物，好處是不必全身給葯，簡化了藥物設計，避免了毒性。Yamada教授說：「這些藥物沒有任何生物利用度。如果停留在腸腔就能起效，從安全性的角度來講是一種理想的藥物。」

克利夫蘭臨床診所研究協會細胞和分子醫學主席Stan Hazen稱：「未來我們要發展微生物製藥，不是用抗生素，而是用非殺傷性藥物。」他正在盡最大努力，通過靶向腸道微生物來治療心血管疾病。

Hazen的研究在微生物群領域很經典，但是他一開始並沒有關注微生物。心臟疾病患者血漿的無偏倚代謝組學調查表明，小分子氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)和心臟病發作、腦卒中、死亡風險有很強的相關性。研究發現，動物體內的微生物群參與了富含脂質卵磷脂的食物的消化過程，生成的TMAO進入循環系統，血液中高水平的TMAO反過來通過產生泡沫巨噬細胞促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，Hazen發現：腸道微生物也作用於紅肉中的左旋肉鹼，產生三甲胺（trimethylamine，TMA）——它是TMAO的前體，經肝酶處理就成了TMAO，從而增加心血管事件風險。

後來，Hazen又完成了前瞻性的臨床研究。結果表明，心導管術後，血漿TMAO高水平導致三年內的心臟病發作、腦卒中或死亡風險上升2.5倍。TMAO和腦鈉肽水平都高的穩定性心力衰竭患者5年死亡率達50%。

Hazen教授還研究了TMAO診斷，但是這並不是他的主要目標。他說：「我們要找到這條細菌作用途徑上的『抑制點』，這才是我們夢寐以求的。」2014年他們發現了三種不同的微生物酶系可以將卵磷脂或肉毒鹼轉化為TMA。Hazen實驗室的化學家正在尋找這些酶的小分子抑製劑，武田製藥、雅培等四家企業都贊助了研究經費。

理論上來說，益生菌（特定的微生物製劑）或益生元（膳食補充劑，促進特定微生物生長）可以用來建立一個腸道微生物群落，且不會將卵磷脂或肉鹼轉化成TMA。但是，Hazen告誡，益生菌和益生元在體內的影響是不可預知的，因為整個微生物群落都變了。他說：「這是一個巨大的黑盒子，也是我認為藥物研究在科學上更可預測、更能掌控的原因。」

Hazen教授認為，糞便移植也不能解決絕大部分的慢性疾病問題。儘管試驗表明，糞便移植治療艱難梭菌引起的結腸炎優於單用萬古黴素，但他認為：「除了這種更致命的疾病需要緊急糾正菌群失調，一般的慢性退行性疾病都值得更精確地調節細菌作用途徑。」

近年來，研究人員了解到自閉症人群經常有腸道問題，但腸道菌群與自閉症之間的關係還不清楚。Mazmanian研究團隊找到了一個可能有關的分子，即由腸道細菌產生的4-乙基苯酚硫酸鹽（4-ethylphenyl-sulphate，4EPS）。用4EPS飼養正常小鼠後，這些小鼠表現出自閉症小鼠中存在的焦慮樣行為。這個團隊正在嘗試研究宿主體內的4EPS靶點。

多糖A（polysaccharide A，PSA）也是一種潛在的活性微生物代謝物藥物。Mazmanian和哈佛大學醫學院的微生物學家Dennis Kasper的研究表明，來自常見腸道微生物脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）的PSA誘導了小鼠免疫系統的完全成熟。而且，PSA可以保護實驗動物免患結腸炎和自身免疫性腦脊髓炎。他倆還合夥成立了一家公司Symbiotix Biotherapies，打算將PSA開發為口服治療藥物，最近致力於把PSA推向小腸疾病。

許多研究人員和公司都開始系統性地研究由腸道微生物產生的大量小分子，不只是探索機理，還要尋找藥物靶點，獲得天然的藥物先導物。微生物可以產生成千上萬的藥物樣小分子，研究人員並不知道它們的化學結構，和它們作用於人體的途徑和受體。

僅有的幾個例子表明，生物活性小分子具有巨大的開發潛力。PSA可保護人體免於炎症性疾病；大腸桿菌的代謝產物colabactin，可誘導DNA雙鏈斷裂導致結腸癌；腸道微生物的代謝產物脫氧膽酸可以間接促進肝癌。英屬哥倫比亞大學的微生物學家Julian Davies說：「生物界有眾多生物活性小分子，都是可以研究的化合物。它們是無限的，我們要做的是根據需要來找到它們、確認它們。」

原則上，從腸道微生物的天然產物中尋找藥物應該更有效，不像土壤和水生細菌，腸道菌群本身就在人體內。目前市場上已有微生物來源的小分子藥物，比如Redwood製藥公司生產的利那洛肽（linaclotide），這是大腸桿菌產生的腸毒素多肽同系物，2012年被美國食品藥品管理局（FDA）批准用於治療慢性便秘。

微生物製藥領域還有待開發，相信在不久的將來，會有更多的進展。

參考文獻：Nature Biotechnology

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