心血管疾病治療：讓乙醯化提供「活靶子」

心血管疾病是全球頭號殺手，每年死於心血管疾病的人數多於任何其他死因。遺憾的是，目前尚無根治心血管疾病的方法，現有治療手段以預防和改善癥狀為主。

面對與日俱增的患者，科研界迫切希望能夠為心血管疾病交出「根治方案」。越來越多的研究結果顯示，賴氨酸乙醯化修飾與心血管疾病、癌症以及神經紊亂等存在著密切的關係。

7月26日，中國科學院院士、復旦大學生物醫學研究院院長葛均波教授領銜發表在《自然綜述—心臟病學》上的一篇綜述認為，賴氨酸乙醯化是由賴氨酸乙醯基轉移酶（KATs）催化，由賴氨酸去乙醯化酶（KDACs）去修飾，KATs和KDACs在心血管疾病的發展過程中發揮著關鍵作用，靶向KDACs的相關藥物為治療心血管疾病提供了新思路。

靶子：乙醯化的適用場景

人體最基本的結構與功能單位是細胞，而細胞主要通過蛋白質來執行任務，維持人體平衡。執行不同的任務也需要不同的蛋白質，一些蛋白質是基因特異性表達的結果，被賦予與生俱來的「超能力」；一些蛋白質通過「後天」的修飾而具有「超能力」，像是給蛋白質配備不同的武器，使得原本一樣或類似的蛋白質具有不同功能，乙醯基官能團就是其中一種被廣泛歡迎的武器，就像槍界的AK—47，適用的場景多，乙醯基加持的蛋白質參與了細胞幾乎所有的生物學過程，如轉錄、應激反應、新陳代謝以及蛋白合成與降解等。

被乙醯基修飾的蛋白質變成了乙醯化蛋白質，更微觀來看，該蛋白質可以對細胞內的各類信號通路進行精確的調節與控制，完成對基因所發出的指令的執行。揭開乙醯化蛋白質「修飾」機理之謎，將為破解蛋白質修飾規律的生命之謎打下重要基礎。

乙醯化的研究歷史已達半個多世紀，賴氨酸乙醯化修飾機理逐漸清晰。研究發現，乙醯化修飾由KATs和KDACs共同調節，哺乳動物的KDACs分為四大類：I類，II類，III類（Sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3具有強去乙醯化酶活力）和IV類HDACs。

KATs和KDACs通過組蛋白乙醯化調控基因表達。該論文第一作者、復旦大學生物醫學研究院博士李鵬介紹，調控過程中，賴氨酸乙醯化改變賴氨酸殘基上的電荷，改變蛋白質結構，從而影響酶活性、DNA結合力和蛋白質穩定性。核小體中組蛋白尾部的賴氨酸乙醯化可削弱組蛋白與DNA的相互作用，使基因轉錄得以激活。同時，乙醯化修飾還調控著大量非組蛋白在許多重要細胞過程中的活性，進而調控哺乳細胞的基因轉錄、mRNA剪接、信號轉導、代謝和細胞存活等。

瞄準：乙醯化對心血管疾病的作用機制

既往研究發現，KATs和KDACs通過賴氨酸乙醯化修飾調控心血管疾病發生和發展。不同類型的心血管疾病調控過程有異，葛均波研究團隊以幾種常見心血管疾病為例，解釋了這一調控過程。

高血壓是心血管疾病的主要風險因素之一。有關血管內皮細胞的研究發現，組蛋白的乙醯化水平影響到高血壓的發生。組蛋白是染色體基本結構蛋白，含有大量賴氨酸，能夠組織蛋白進行翻譯後修飾。去乙醯化酶HDAC3通過去乙醯化作用增強轉錄活性，促進高血壓的發展。而去乙醯化酶SIRT1可調控血管的收縮/擴張的能力，SIRT3能夠調控線粒體蛋白的活力，對高血壓的發展起到保護作用。由此推測，去乙醯化酶HDAC3，SIRT1和SIRT3可能是高血壓早期診斷和治療的潛在靶標。

組蛋白的乙醯化過程，特別是組蛋白乙醯化酶的激活，參與了動脈粥樣硬化發生。Sirtuin家族去乙醯化酶SIRT1和SIRT3通過調控線粒體，產生激動劑，對動脈粥樣硬化和糖尿病引發的血管病變起到保護作用。近期一項研究表明，去乙醯化酶HDAC1對血管鈣化起到保護作用。也就是乙醯化酶產生的激動劑具備治療血管疾病的潛力。

心臟疾病晚期，由於損傷引發心率失常，心肌肥大，心肌纖維化等病變，最終導致心衰。研究發現，去乙醯化酶HDAC1和HDAC2控制心肌細胞鈣離子通道蛋白的表達；去乙醯化酶SIRT1控制鈉離子通道的定位，進而控制心率；去乙醯化酶HDAC6通過去除微管蛋白的乙醯化，破壞心肌收縮能力而引發心率失常。

在心衰的心肌重構過程中，HDAC4、HDAC5和 HDAC9通過抑制肥大相關轉錄因子，抑制心肌肥大，Sirtuin家族的SIRT1、SIRT2、SIRT3也對心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要調控線粒體功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信號通路抑制心肌纖維化。與此同時，研究發現某些類型的HDAC可以促進病理的心肌增生，損害心臟功能。據此，去乙醯化酶的抑製劑和激動劑可能對心臟病理重構具有的保護作用。

心梗患者經過血管再開通治療後，易引發一過性心肌缺血再灌注損傷，對心肌細胞造成額外的損傷。研究發現，去乙醯化酶HDAC6可加重缺血再灌注損傷；而位於心肌細胞線粒體中的HDAC1同樣對缺血再灌注損傷具有促進作用。相反，Sirtuin家族去乙醯化酶SIRT1、SIRT3和SIRT7通過保護線粒體功能或抑制凋亡通路，而緩解缺血再灌注損傷引發的心肌細胞死亡。因此，HDAC6和線粒體中HDAC1的抑製劑將是減輕術後心肌缺血再灌注損傷的潛在藥物，而Sirtuin家族的激動劑同樣有助於心梗術後的恢復。

血管新生是人體自發的恢復機制，對缺血性心臟病預防和心臟病患者術後恢復至關重要，研究發現在血管新生的關鍵因子血管內皮生長因子（VEGF）信號調節中，KATs和KDACs同樣具有關鍵作用。

該論文共同通訊作者、復旦大學附屬中山醫院李華研究員表示，以上研究提示，抑制促進疾病發生，促進疾病恢復的過程，可實現心血管疾病分子層面的控制。

發射：乙醯化抑製劑、激動劑的臨床應用

將研究結論應用於臨床並不容易。目前，一些去乙醯化酶抑製劑因其抑制血管再生的功效，獲得FDA批准用於癌症治療，然而一些研究發現，該抑製劑經常與室性心律失常的發生有關，從而出現了這些藥物在心血管疾病中的應用限制。因此，針對缺血性心臟病患者的去乙醯化酶靶向藥物還有待於進一步挖掘和驗證。

此外，一些去乙醯化酶抑製劑對心血管疾病治療可能將更安全和有效，如HDAC3抑製劑治療高血壓，HDAC6抑製劑治療房顫和緩解缺血再灌注損傷。與其他去乙醯化酶不同，Sirtuin家族的SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的進程。因此，Sirtuin激動劑如白藜蘆醇（SIRT1激動劑）、SRT2104（SIRT1激動劑）和煙醯胺核糖（泛Sirtuin激動劑）是心血管疾病治療的潛在藥物。

值得關注的是，目前白藜蘆醇和煙醯胺核糖對外周動脈疾病、白藜蘆醇對擴張型心肌病治療的臨床III期實驗正在進行，水飛薊賓（SIRT3激動劑）對高血壓患者的臨床IV期實驗已於2018年完成，說明Sirtuin激動劑對於心血管疾病的治療比現有的去乙醯化酶抑製劑在安全性和有效性上更加有說服力，並有可能對多類型心血管疾病都存在治療的臨床價值。

該論文通訊作者葛均波提示，未來的研究重點應放在組織特異性去乙醯化酶抑製劑的設計或尋找組織特異性病理靶標上。

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