Nature Milestone系列 | 微生物里有大文章！向科學先驅致敬

以史為鏡，可以知興替。

「在我日常觀察中，出乎意料的發現這些微小的生物正在漂亮的移動。」

——安東尼·范·列文虎克

「I then most alwayssaw, with great wonder, that in the said matter there were many very littleliving animalcules, very prettily a-moving.」

— Antonie vanLeeuwenhoek

6月17日，NatureMILESTONES 「里程碑」 系列專題報道了微生物研究史 —— A filed is born，詳細梳理了至今為止，微生物研究者的種種成果與方法迭代，內容通俗易懂，非常適合各階段的研究者閱讀。小編對內容作了以下梳理，謹以此文對科學先驅者致敬。

他們包括葛洪、李時珍、列文虎克、萊迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希以及眾多追隨者們。

圖片來源: Tetra Images / Alamy Stock Photo

研究史

儘管微生物研究被認為是相對現代的研究領域，但是人類首次直觀描述微生物群體的時間可以追溯到17世紀七八十年代。1683年，列文虎克在英國皇家學會的信中提到：對比自己和其他人的口腔，他發現了5種不同的細菌（當時他將其稱為微生物 animalcules）；比較口腔和糞便的微生物群，虎克得出的結論為：不同身體部位之間、健康與疾病之間存在差異。

1853年，約瑟夫·萊迪出版了《A flora and fauna withliving animals》一書，此書後來被認為是微生物研究的起源。在這之後，一些先驅如萊迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希的工作為我們理解宿主和微生物如何互作奠定了基礎。巴斯德提出細菌致病理論，同時支持非致病微生物對正常人類生理來說至關重要的觀點；梅契尼可夫認為，微生物的組成及其互作同樣對健康能夠產生重大影響；埃舍里希認為研究內源菌群是理解消化生理學、腸道疾病的治療基礎。

是不是聽起來似曾相識？

「里程碑」 里記錄了人類在微生物研究中的痕迹及早期假設，其中的多個方向在今天依舊是熱點。

1890年，科赫發表了著名的假說，旨在建立微生物與疾病之間因果關係的標準，並在20世紀上半葉發揚光大。而在當時的技術條件下，大多數病原菌只能夠在有氧環境下培養，因此大量腸道微生物研究無法展開。1917年，德國醫生阿爾弗雷德·尼斯勒首次分離出大腸桿菌 Nissle 1917菌株，至今仍是一種常用的益生菌。在第一次世界大戰期間，在痢疾重災區中尼斯勒發現有一名士兵倖免，並推測其與保護性微生物相關。隨後的研究發現，單獨分離該菌株能夠拮抗其他病原體，因此他構建了定植抗性的理論並成功治癒了其他士兵。

儘管早期已經積累了不少的研究結果，但是微生物研究領域直到20世界四、五十年代才有了重大技術突破——厭氧微生物的培養技術才真正起飛。因由這項技術，越來越多的研究者能夠關注多個組織器官表面的微生物群落的組成和功能，並且研究其對人類生活的研究。而常規實驗室使用的無菌小鼠，也能夠通過糞便來源的細菌定植重建進行體內研究。

隨著研究的深入，20世紀六十年代，無菌定植動物的比較實驗無疑獲得了大量的內容突破，但是研究者很快就發現，已發現（微生物的）細胞數量和實驗室能培養的（微生物）細胞數量相差巨大，這一現象被稱為「大平板技術異常」。這一重要觀察結果也推動了基於測序識別不可培養微生物的研究方法，這類組學分析由卡爾·烏斯開創，旨在研究環境微生物組間與組內的相互聯繫，為其組成分析提供新的視角。2006年，Gordon團隊發現，人類的疾病狀態能夠通過定植的方式轉移到小鼠體內，這為研究微生物群落與疾病間的因果關係打開大門，成為該領域研究的基石。

Ben Eiseman及其同事在1958年首次使用糞便微生物移植（FMT）成功治療了四名患有偽膜性結腸炎的患者（基於已知的 Clostridioides difficile的研究），但其實 FMT早已寫入中國古代醫學治療史。四世紀的醫術記載，葛洪等人使用該方法治療食物中毒和嚴重腹瀉的病人；十六世紀，李時珍使用一種新鮮乾燥或發酵以後製作的「湯」來治療腹部疾病。十七世界的歐洲，義大利的 Fabrizio、德國Paullini及美國微生物學家 Stan Falkow都有使用該技術治療或重建外科患者腸道菌群的案例。而這些先驅者記錄的案例，都是領域突破的基石。

此書的作者 Nonia Pariente評論道：

這是25個裡程碑系列之首，作者希望突出微生物研究領域 - 既定又成熟 - 能夠有助於更好地了解微生物群體，以及推動該方法學進步、推動該領域向前發展。強調該領域的重要性以及鮮為人知的方面，例如：人體微生物不僅僅由細菌組成；與人體相關的、能夠促進健康的微生物群落存在於身體各個表面，而不僅僅是我們的腸道；重要的是，為了全面了解人類微生物群體的功能及其在人類健康中的積極作用，研究不能單單聚焦於白人或西方人口。

在此，也需要感謝來自五湖四海的研究人員，從不同方面參與、推進著這個領域的研究。雖然並沒有涵蓋該領域中廣泛而多樣化的內容，但是我們已然在路上。如果在總結近350年研究成果的過程中，不可避免地錯過某些重要的貢獻，作者對無意識的疏忽表示誠摯的歉意。今天的主題將這些里程碑集中在人類相關的微生物群體研究上，但是也不乏其他充滿活力的研究團體正在試圖了解植物和動物相關以及環境微生物群落。

希望這段歷史令人振奮，正如我們期待著即將出現的、令人興奮的研究結果。這些終將加深我們對微生物群落的理解，這不僅能夠改善人類健康，還能應用於植物、動物和生態系統。

結語

今日起，每周日，鎖定生物探索，為你帶來Nature Milestone之微生物專題系列。

相約六周，不見不散……

End

醫藥

免疫療法 | 生物仿製葯 | 疫苗 | 耐藥性 | 藥物靶點 | 健康生活 | 葯企新聞 | 藥物盤點 | 製藥技術 | 藥物副作用

基礎研究/轉化醫學

白血病 | 肺癌 | 胃癌 | 結直腸癌 | 肝癌 | 乳腺癌 | 胰腺癌 | 心血管疾病 | 神經退行性疾病 | 腸道微生物

醫療器械/生物技術

體外診斷 | 醫療器械 | 生物納米 | 3D列印 | 基因檢測 | 單細胞測序 | 基因編輯 | 輔助生殖 | 人工智慧 | 精準醫學

政策

抗癌藥 | 4+7帶量採購 | 耗材 | 備案制 | 註冊人制度 | 健康中國 | 新版基葯目錄 | AI醫療器械 | 遠程醫療 | 同股不同權

市場/資本

IPO | 融資 | 合作 | 基金 | 港交所 | 科創板 | 創業板 | 研發投入 | 收購 | 市場&消費

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！