隱匿性乙肝病毒感染——隱源性肝癌的「定時炸彈」

有一種肝癌，可以說是特殊類型的肝癌，目前其病因仍未明確，它的名字就叫隱源性肝癌。

研究提示，乙型肝炎病毒(HBV)感染與肝細胞癌(HCC)緊密相關。現有研究認為，隱匿性乙型肝炎病毒就會在隱源性肝癌的發生中起到一定的作用。到底是怎麼回事呢？

原來，近年有研究發現，在隱源性肝癌患者的血清或者肝臟中可檢測出乙型肝炎病毒的DNA，存在著隱匿性乙型肝炎病毒感染(occult HBV infection，OBI)。而從既往研究證實，乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBx)可以使肝細胞發生惡性轉化，與肝細胞癌的發生髮展密切相關。

先來認識認識隱匿性乙型肝炎病毒感染——

隱源性肝癌的「定時炸彈」

OBI

隱匿性乙型肝炎病毒感染是指在現有檢測條件下，肝臟中可檢測到乙型肝炎病毒DNA，部分患者可同時在血清中檢測到乙型肝炎病毒DNA，且乙型肝炎病毒DNA定量

過去有研究證實，在乙型肝炎病毒感染誘導肝癌發生髮展過程中，HBx對肝細胞具有致癌和促癌作用。其可通過抑制各種抑癌基因的表達、抑制P53基因誘導的凋亡、促進端粒酶逆轉錄酶的表達、提高端粒酶的活性、干擾核苷酸切除修復、促進基因突變、促進內源性IGF-II的表達等影響癌細胞的凋亡及促進癌細胞的增殖。

在哺乳動物中，Hippo信號通路是一個高度保守的生長控制信號通路。YAP是Hippo信號通路的下游靶分子，也是主要的效應分子。在病理狀態下，Hippo通路通過對YAP滅活的失效和（或）增強自身活性來參與腫瘤的發生髮展。多項研究顯示，如果YAP上游通路中斷或YAP過度表達，就會出現細胞過度增生，細胞凋亡抑制，誘發腫瘤。

Wu等對20例肝癌及癌旁組織樣本進行研究發現，在乙型肝炎病毒相關性肝癌，YAP的表達與HBx的表達呈正相關。為此，他們認為YAP是HBx誘導肝細胞發生惡性轉變的一個驅動因子。

Zhang等的研究顯示，乙肝相關性肝癌中的YAP在癌細胞及HBx轉基因小鼠的肝癌組織中表達同樣升高。而且，HBx過量表達將導致YAP表達升高，而針對HBx的RNA干擾則會下調YAP表達。這表明，YAP在乙肝相關性肝癌的發生過程中發揮著重要的作用，其中HBx可能通過上調YAP表達促進肝癌發生。近年的研究發現，YAP表達與肝癌細胞上皮間質轉化(EMT)存在相關性，抑制YAP表達能夠顯著降低肝癌細胞的侵襲能力。

有研究結果顯示，HBx在乙肝相關性肝癌及癌旁、合併隱匿性乙型肝炎病毒感染的隱源性肝癌及癌旁組織中均呈高表達。YAP在乙肝相關性肝癌及合併隱匿性乙型肝炎病毒感染的隱源性肝癌組織中呈高表達，但在癌旁組織中呈低表達。這提示，HBx及YAP的高表達可能在肝細胞的惡性轉化過程中發揮了作用，參與了隱源性肝癌發生的過程。因此，隱匿性乙型肝炎病毒感染是客觀存在的，其潛在的危險性及致病性值得臨床重視。對於臨床上一些不明原因的肝病、肝硬化及肝癌患者，臨床應採用高靈敏度PCR檢測其血清和（或）肝組織以尋找其發病因素。其結果對預防措施的採取以及治療方案的制定具有重要的臨床意義。

機制複雜且可導致肝病加重

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隱匿性乙型肝炎病毒感染髮生機制複雜，可能涉及宿主因素、病毒本身的因素以及其他病毒或非病毒因素。並且，它還存在傳播乙型肝炎病毒的風險，可被重新激活並會導致肝臟疾病加重。

聽起來如此可怕，但要追蹤溯源，還要回到20世紀80年代初。那個時期，醫學上剛剛可以檢測到乙型肝炎病毒DNA後，隱匿性乙肝病毒感染就被發現了。2000年後，隱匿性乙肝病毒感染開始被廣泛研究，近年來相關研究更是呈直線上升的趨勢。

隱匿性乙肝病毒感染在不同國家和地區的流行率與當地的乙型肝炎病毒感染流行率相關，隱匿性乙肝病毒感染在亞洲的流行率相對高一些。隱匿性乙肝病毒感染在不同人群中的流行率也不相同，隱匿性乙肝病毒感染在丙型肝炎患者和艾滋病患者中發生的機率相對較高，有的報道甚至可以高達20％~40％；隱匿性乙肝病毒感染在腫瘤患者和透析患者中也有一定的發生率；更值得引起注意的是，隱匿性乙肝病毒感染在乙肝疫苗接種者和無償獻血者中也有發現，雖然發生率較低，但對輸血安全構成了極大威脅。

傳播風險：輸血；器官移植

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關於隱匿性乙肝病毒感染的傳播風險，一直以來，輸血被認為是傳播的一個重要途徑，但是伴隨著無償獻血制度的制定發展和敏感血液篩檢技術的使用，通過輸血傳播乙型肝炎病毒的風險急劇下降。但是，還有兩個不容忽視的問題，一是窗口期導致的輸血傳播乙型肝炎病毒風險依然存在，二是隱匿性乙肝病毒感染的存在對輸血安全構成了新的威脅。

隱匿性乙肝病毒感染獻血者一直是廣泛評論和研究的重點。各國均在獻血者中發現隱匿性乙肝病毒感染，並直接發現經過血站系統常規核酸檢測後，仍然可以漏檢隱匿性乙肝病毒感染。

隱匿性乙肝病毒感染獻血者病毒的複製和基因表達受到抑制，乙型肝炎病毒DNA水平往往極低，所以應該考慮到隱匿性乙肝病毒感染感染過程中會存在血清病毒DNA不可檢測的時期。因此，隱匿性乙肝病毒感染獻血者能否通過輸血傳播乙型肝炎病毒成為焦點。

過去還有研究表明，雖然隱匿性乙肝病毒感染獻血者中乙型肝炎病毒DNA水平很低，但是乙型肝炎病毒還是通過輸血傳染給了受血者，儘管傳播幾率可能不高。乙型肝炎病毒輸血傳播似乎取決於幾個因素的組合，包括與輸入的感染血液成分相關的血漿體積、受血者和供血者的抗HBV免疫狀態以及感染乙型肝炎病毒的病毒株的病毒適應性。具有抗HBc作為唯一的血清學標記物的DNA陽性獻血者比攜帶抗HBs的隱匿性乙肝病毒感染獻血者更具傳染性。

器官移植也具有一定的傳播風險。在進行肝臟移植時，來自隱匿性乙肝病毒感染供體的乙型肝炎病毒傳播是原本無乙型肝炎病毒感染的受體新生肝炎的原因。

在腎臟、心臟和骨髓移植中發生隱匿性乙肝病毒感染導致的乙型肝炎病毒傳播很少見報道。在從抗HBc陽性供體接受肝臟的HBsAg陰性移植患者中，用乙型肝炎免疫球蛋白或拉米夫定來預防受者發生移植後肝炎似乎非常有效，但是相關的研究還有待於進一步深入。

轉自：腹部頻道

來源：中華肝膽外科雜誌.2017. 23(8);中華實驗和臨床病毒學雜誌. 2018.32(2); 首都新肝論壇

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