阿爾茨海默症患者大腦早期紊亂？Science新研究首揭「導火索」

阿爾茨海默症（AD）是一種慢性神經退行性疾病，其臨床特徵在於記憶和認知功能的進行性惡化。關於阿爾茨海默症的致病理論存在多個假說，當下主流的包括遺傳因素致病假說、β-澱粉樣蛋白假說、tau 蛋白假說。

其中，關於β-澱粉樣蛋白假說的實驗證據不斷增加。所謂β-澱粉樣蛋白假說，即已經出現臨床癥狀的阿爾茨海默症患者的大腦中含有大量的β-澱粉樣蛋白（即斑塊）沉積。目前治療方法大都側重於清除斑塊，但迄今為止，這些嘗試收效甚微。究其緣由，研究人員認為，是因為沒有很好地理解其潛在的病理機制。

DOI: 10.1126/science.aay0198

近日，來自德國慕尼黑工業大學（TUM）的一個團隊找到了阿爾茨海默症患者學習和記憶受損線索——興奮性神經遞質谷氨酸導致的神經元「過度活躍」。相關研究結果發表在《Science》雜誌上。值得關注的是，這是首個揭示阿爾茨海默症早期細胞功能障礙機制的研究。

Arthur Konnerth（左）和Benedikt Zott（右）圖片來源：TUM

TUM的神經科學高級教授Arthur Konnerth解釋說，及早發現和治療阿爾茨海默症至關重要。過渡活躍的神經元發生在非常早期的階段——遠在患者出現失憶之前，因此，我們把目光聚焦於此。由於神經元病理性過度激活，大腦中連接的神經元不斷接收錯誤信號，導致信號處理能力受損。

谷氨酸是「關鍵」

我們知道，神經元使用一種叫做神經遞質的化學物質來相互交流。而谷氨酸正是這些化學物質中最重要的一種，它可以激活連接的神經元。具體來說，谷氨酸在兩個神經元之間的連接位點（突觸）釋放，然後從那裡快速移除谷氨酸分子以允許下一個信號的傳輸。這個過程一方面是通過泵分子主動發生，另一方面通過谷氨酸沿著膜的簡單輸送被動地發生。

海馬體中的神經元，一個用於學習和記憶的大腦區域，在阿爾茨海默症的早期階段已經受損。圖片來源：TUM

研究人員發現，在過度活躍的神經元的突觸間隙中，谷氨酸濃度較高且持續時間過長。這背後就是β-澱粉樣蛋白分子在「作祟」，它阻止谷氨酸從突觸間隙轉運出去。研究小組還使用患者樣本中的β-澱粉樣蛋白分子和各種小鼠模型測試了這一機制，都獲得了相似的結果。

早期治療策略的啟示

研究小組還發現，神經遞質阻滯是由β-澱粉樣蛋白的早期可溶性形式介導的，而不是由斑塊介導的。β-澱粉樣蛋白最初以單分子形式（單聚體）出現，然後聚集成雙分子形式(雙聚體)和更大的鏈，最終形成斑塊。這也解釋了為何許多以β-澱粉樣蛋白假說為依據的藥物都收效甚微，因為這些藥物大多在患者「已經出現輕微癥狀」的時候使用，其實這時已經晚了。此外，研究人員還根據該研究成果提出了一個阿爾茨海默病的疾病模型。

總結來說，Konnerth與他的博士生Benedikt Zott和整個研究團隊一起，成功地確定了阿爾茨海默症患者大腦早期紊亂的原因和觸發因素。這一發現可能為新的治療方法開闢了道路。

End

[1]Direct toxic action of beta-amyloid identified

[2]Early network dysfunction in Alzheimer"s disease

[3] Direct toxic action of beta-amyloid identified

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