《細胞》重磅：破解癌王奇蹟倖存者秘密！

　　來源：奇點網

　　話說這人體里的微生物是真厲害，長得胖長得瘦要看它，能跑不能跑要看它，就連腫瘤免疫治療的效果，也要看腸道菌的。

　　現在，就連癌中之王，各种放化療、免疫治療都無可奈何的胰導管腺癌，可能都在被微生物控制著。

　　近日，美國安德森癌症中心的Erick Riquelme和Florencia McAllister等研究發現，少數長期生存的胰腺癌患者，腫瘤中的微生物明顯更為多樣。多樣性較高和較低的患者，中位生存期足足相差8年。而且在小鼠模型上，通過糞菌移植可以影響胰腺癌中的微生物，增加腫瘤中激活的T細胞，控制腫瘤生長。該研究發表在Cell上[1]。

　　腫瘤內的微生物通過促進抗腫瘤免疫改善胰腺癌預後

　　號稱癌中之王的胰導管腺癌確實兇險，大多患者發現即晚期，5年生存率只有可憐的9%[2]。即使早期發現了，可以手術切除，複發率也很高，中位生存期也只有24~30個月左右[2]。

　　不過這麼兇險的一種疾病，依然是能有少數幸運兒達到5年生存的臨床治癒標準的[3]。同樣是胰腺癌，為啥這些人能活的這麼長？

　　研究顯示，這些長期存活的幸運兒的胰腺癌腫瘤新抗原，無論是質量還是數量，都明顯高於其它胰腺癌患者[4]。特別是這裡面的新抗原，很多並不像一般的腫瘤新抗原，反倒跟一些微生物抗原差不多。

　　微生物？確實，胰腺癌裡面有不少微生物，其中一些還有可能影響腫瘤的治療[5]。比如其中的丙型變形菌，就可以把化療藥物吉他西濱滅活，幫助腫瘤抵禦化療。而且，腫瘤里的一些微生物，跟腸道中的很像，使用抗生素改變菌群也能影響胰腺癌的治療效果[6]。

　　或許，少數胰腺癌患者能長期生存的秘密，就藏在腫瘤中的這些細菌里。

　　研究人員獲取了安德森癌症中心治療過的43位胰腺癌患者的資料和手術切除的腫瘤樣本。其中21人生存期超過5年，中位生存10.1年，被分為長期生存組（LTS）。另外22人生存期不足5年，中位生存1.6年，被分為短期生存組（STS）。此外，還有來自約翰霍普金斯醫院的15位長期生存者和10位短期生存者也被納入了研究。

　　通過16S rRNA測序，研究人員檢測了這些患者腫瘤中的細菌。結果顯示，那些長期生存的患者腫瘤中，微生物的種類數量明顯多於短期生存的患者。腫瘤微生物最多樣的一半患者，中位生存期有9.66年，而多樣性較差的一半的中位生存期只有1.66年。

　　具體來說，長期生存的患者腫瘤中，α-變形菌綱、鞘脂桿菌綱和黃桿菌綱較有優勢，而短期生存患者的腫瘤里則由梭菌綱和擬桿菌綱佔主導地位。尤其是假黃色單胞菌、糖多孢菌和鏈黴菌，在長期生存患者的腫瘤中明顯富集。

腫瘤里這三類微生物與預後明顯相關

　　根據這三類腫瘤微生物預測患者能否長期生存，在安德森癌症中心的患者中，曲線下面積可以達到0.8889，在約翰霍普金斯醫院的患者中也可達到0.8667。

　　在進一步的研究中，研究人員又發現了一類跟長期生存關係密切的腫瘤微生物——克勞氏芽孢桿菌。將其加入長期生存預測模型後，對兩家醫院的患者長期生存預測的曲線下面積分別達到了0.9751和0.9917，幾乎完全準確。

　　在對這些患者腫瘤組織的分析中，研究人員發現，長期生存的患者腫瘤中，成熟的CD8+ T細胞明顯多於短期生存患者的腫瘤，攜帶殺傷腫瘤用的顆粒酶B的細胞也更多。而這兩種細胞的組織密度都與腫瘤微生物的多樣性有緊密關係，特別是CD8+ T細胞的數量，與假黃色單胞菌、糖多孢菌和鏈黴菌明顯正相關。

　　這些腫瘤中的細菌，可能通過促進CD8+ T細胞的募集和活化而促進抗腫瘤免疫反應！

　　長期生存的患者腫瘤中，成熟的CD8+ T細胞更多，表達顆粒酶B的細胞更多

　　在對3位胰腺癌患者手術切除的腫瘤樣本、腫瘤旁正常組織和糞便中的微生物分析中，研究人員發現，腫瘤中的微生物大約有25%也存在於腸道，而癌旁組織中不存在腸道微生物。腸道微生物可能有能力特異性地在胰腺腫瘤上定植！

　　或許，可以通過改變腸道微生物的方法，改變腫瘤中的微生物，治療胰腺癌。

　　研究人員獲取了晚期胰腺癌患者、長期生存的胰腺癌患者和健康志願者的糞便菌群，將其移植給了原位胰腺癌模型小鼠。畢竟胰腺癌只有9%的5年生存率，晚期胰腺癌患者基本也就等同於短期生存者了。

　　長期生存者的糞菌抑制了胰腺癌的生長

　　相比於接受晚期胰腺癌患者菌群的小鼠，接受長期生存的胰腺癌患者菌群的小鼠身上的腫瘤，生長速度明顯減慢，腫瘤體積小了70%。腫瘤中CD8+ T細胞的總數和被激活的數量也明顯增多，血清中免疫因子IFN-γ和IL-2的水平也更高。而使用抗體去除CD8+ T細胞後，長期生存者的菌群對胰腺癌的抑制作用也消失了。

　　糞菌移植可以改變腫瘤微生物，增強抗腫瘤免疫，抑制胰腺癌生長！

　　論文通訊作者McAllister表示：「糞菌移植實驗的結果為通過改變腫瘤免疫微環境來改善胰腺癌治療提供了一個重要的治療機會。這裡有希望，但我們還有很多工作要做。」

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