醫學「黑科技」來襲：靶向熒光分子探針或將改變腫瘤診療現狀

眾所周知，外科手術是治療實體瘤的關鍵。但是，根據癌症類型的不同，8-70%的病例腫瘤在經過切除後切緣仍呈陽性（手術邊緣存癌細胞）。為了降低複發率和改善患者術後生存質量，腫瘤的精準切除已成為手術的趨勢，而術中指導（guided surgery）對外科醫生來說變得至關重要。

目前，外科醫生在術中主要依賴視覺(普通白光)和觸覺反饋。X射線、PET/CT或MRI等成像方式，主要用於術前診斷、手術計劃或中期評估，但他們卻很難整合至手術室場景中。術中則有可能因為過度切除而傷害周圍組織或由於切除不徹底而影響病人預後。

熒光引導手術

因此判斷腫瘤邊界十分重要。為了破解技術瓶頸，實現更精準的腫瘤切除，一種叫做「熒光引導手術「（fluorescence guided surgery，FGS）的術中導航技術逐漸成為外科醫生的「寵兒」。該技術利用特定波長激發光照射，激發腫瘤自身熒光、滯留的熒光分子或細胞攝取的外源性熒光物質發出熒光，引導術者對腫瘤進行精準切除。

熒光引導手術多採用近紅外熒光（NIR，700-900nm），如 ICG、Cy5 和 IRDye800CW 等。與可見光相比，NIR 熒光組織穿透性好（5-10mm）、散射小、背景熒光低，更適合臨床在體成像。目前，吲哚菁綠（ICG）已作為目前唯一一個被批准用於臨床的 NIR 熒光已在肝癌顯影和前哨淋巴結顯影等應用上已初見成效。但由於ICG本身並不具有腫瘤靶向性，自此，具有靶向性的熒光分子探針開始進入人們的視野。

術中熒光分子探針成像原理

上圖：靶向熒光分子探針的潛在應用示意圖。

下圖：在開放和腹腔鏡手術中實施熒光引導。經靜脈注射後的示蹤劑(手術前1小時以內，視示蹤劑而定)、腫瘤或其他目標組織使用專業的近紅外攝像機，從而指導外科醫生實時切除。立即切除後，標本可以在手術室內的後桌(用來分析的桌子)上成像用熒光照相機和顯微鏡觀察組織樣本。因此，病理學家可以快速檢查切除邊緣上的熒光，並提供快速反饋給外科醫生。

靶向熒光分子探針

探針設計

靶向熒光探針通常由三部分組成：識別基團（recognition element）、報告基團（fluorophore）和連接體（linker）。識別基團決定了探針的選擇性和特異性，報告基團決定了其靈敏度，而連接體則可以調節探針的大小、葯代動力學、生物分布和帶電情況等特性。

識別基團是探針最核心的部分，主要有兩種識別策略：一是利用癌細胞表面過表達的受體，如葉酸受體和 EGFR 等；二是利用腫瘤組織中過表達的酶，如組織蛋白酶（cathepesins）和基質金屬蛋白酶（MMPs）等，這些酶往往和腫瘤的擴散和轉移有關。

靶向熒光探針設計策略。A：探針結構 B：基於配受體結合的探針 C：基於酶激活的探針

探針應用

熒光分子影像藉助分子探針和熒光內鏡設備，將肉眼不可見的腫瘤「精準點亮」，廣泛應用於手術導航和早期診斷。

手術導航

手術殘留和預後不良以及癌症複發息息相關，而過度切除則可能傷害周圍正常組織。因此判斷腫瘤邊界十分重要。靶向熒光探針能夠在術中實時點亮癌細胞，幫助醫生判斷腫瘤邊界和發現轉移灶，這一概念也就是上文提到的熒光引導手術。

世界首例熒光導航卵巢癌切除術

早期診斷

在我國，消化道惡性腫瘤的發病率和死亡率遠高於世界平均水平。早期消化道癌症其實並不可怕，預後良好，治療後 5 年的生存率高達 90%。內鏡是消化道早癌診斷的主要工具，但現有的內鏡檢查技術並不能滿足胃腸癌診斷的臨床需要，早癌診斷率不足 20%。

現有內鏡檢查的主要問題包括：內鏡活檢依賴醫生的經驗，容易漏檢早期微小病變；白光檢查深度有限，僅能探測表面病變。

靶向熒光探針可特異性點亮病變細胞，幫助醫生髮現容易疏漏的病變，提高早癌的檢出率。

EMI-137探針可提高結直腸病變的檢出率

探針臨床研究現狀

目前，靶向熒光分子探針的研究國外明顯領先於國內，其中BLZ-100、OTL38、EMI-137 和貝伐單抗-IRDye800CW 等靶向熒光探針已進入臨床研究，其中 OTL38 針對卵巢癌的臨床試驗已進入III期，此外還有一系列探針正在臨床前開發中。

關於精觀醫療

在國內，蘇州精觀醫療是目前國內唯一一家為客戶提供靶向熒光分子探針定製化服務、探針驗證服務、探針生產及臨床轉化服務等整體解決方案的企業。短短一年，精觀醫療為客戶開發了近十種熒光分子探針，並協助客戶開發創新的診療技術。精觀以「精準點亮腫瘤」為目標，致力於成為熒光分子影像的推動者。

探針設計合成與優化

設計：篩選腫瘤特異性靶向基團，用近紅外熒光染料對您的靶點進行精準的標記。

合成與優化：通過計算機輔助設計、琥珀抑制、定位偶聯對探針進行總體優化，改善葯代動力學性質。

探針驗證

探針生產

有效的操作步驟和齊全的設備設施

嚴格按照GMP 標準，能夠應用於臨床前及臨床研究。

熱門靶點

熱門靶點熒光分子探針

結語

目前，靶向熒光分子探針研究目前仍處於臨床研究的起步階段，但它的有效性和可行性已經被證實。它的出現，對癌症的早期診斷和外科腫瘤切除手術的指導具有重大意義，為醫生和病人帶來可觀的好處。未來的要走的路還很長，但可以肯定，靶向熒光分子探針的出現，在通往「精準醫學」的道路上將具有里程碑式的意義，是整個分子影像領域不可或缺的「黑科技」。

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