腦袋和肚子長得不一樣，胚胎髮育學家基因啟動子上找答案

生物體中頭部和腹部不同器官的細胞都包含相同的基因組，但不同類型細胞在分化後只表達一部分基因子集，可稱為細胞特異性表達。

近日，來自紐約大學(NYU)生物學系的Stephen Small教授所帶領的研究團隊探索了胚胎形成過程中細胞特異性表達的基因其啟動子的激活機制，為細胞是如何分化而變得彼此不同給出了一些答案，相關結果發表在《Molecular Cell》上。

DOI：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.038

細胞特異性基因表達

科學家們早就認識到了生命體遵循「Crick 中心法則」。這一法則所描述的遺傳信息傳遞的過程為：從DNA轉錄成為RNA, 再從RNA翻譯為蛋白質執行生物學功能；這也是基因表達的過程。科學家們此前已經識別了基因表達由啟動子作為「開/關」，就像水龍頭一樣，但這些啟動子到底是如何被激活的卻不得而知。

此次，研究人員將目光聚焦在了一個果蠅胚胎髮育過程中稱為「駝背基因」的hunchback (hb)基因上。hb基因能使果蠅胚胎頭部的細胞發育成為與腹部不同的細胞，也可以理解為hb基因在果蠅頭部細胞中特異性表達, 對頭部細胞的分化起著重要的作用。

雙啟動子「開關」

研究人員通過實驗獲得了hb啟動子上的DNA序列，但卻進一步發現hb基因實際上有兩個啟動子P1和P2。其中P1 是活性啟動子，具有兩個關鍵功能域—— Zelda 結合域和TATA序列，決定了啟動子的活性；P1的激活經發現是由一種叫做Bicoid轉錄因子的蛋白操控的，其具體的操控機製為：Bicoid與另一種與P1相距甚遠的DNA序列（稱為增強子）相結合。一旦這種結合形成，Bicoid就隨後再結合到P1上並使其激活，讓bh基因得以表達。

因此，像眾多基因的表達途徑一樣，如果P1被關閉，hb基因就會沉默並停止表達；當P1被Bicoid激活，hb基因的轉錄就會開啟，從而進行表達。

然而，P2則是一個非活性啟動子，並不具有Zelda和TATA兩個功能域 ，因此不能像P1一樣對Bicoid產生反應。

為了進一步驗證啟動子的功能域，研究人員通過基因編輯敲除了P1上的Zelda和TATA序列，並發現該啟動子隨後失活。而當把這兩個序列插入P2後，該啟動子產生了像P1一樣的功能活性。

「複雜的機體中包含有多種類型的細胞，每一種細胞類型都是獨特的，因為它能夠開啟一類細胞特異性基因的表達，」Small教授評價說，「我們的研究結果揭示了在早期胚胎髮育中，一個細胞特異性基因的表達是如何被開啟的。」

結語

科學家們一直知道改變特定基因的開啟有可能會導致出生缺陷或像癌症這樣的嚴重疾病，但他們對驅動這種改變背後所蘊藏的複雜分子學機制尚不完全清楚。本項研究為生命活動的遺傳基礎提供了新的見解，並有助於更好地了解疾病的發生和出生缺陷。

End

[1] Biologists discover the intricacies of "on/off switch" that creates cell differentiation

[2] Bicoid-DependentActivation of the Target Gene hunchback Requires a Two-Motif Sequence Code in aSpecific Basal Promoter

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