這種病毒讓兔子長出鹿角，還致人患上致命癌症

撰文 | 卡爾·齊默（Carl Zimmer）

翻譯 | 劉暘

在德德（Dede）為了生計不停參加各種「怪人秀」後，人們就給他起了一個奇怪的名字「樹人」。不是因為他把自己裝扮成了樹，而是他的手和腳都不停地長出肉芽，就像樹榦的枝丫一樣向外伸展。這個印度尼亞男孩從十幾歲就開始長出像肉芽一般的疣，因為無法正常投入工作，只好加入巡演供人參觀。2007年，醫生從他身上切下近12斤的疣。然而，新的疣又會不斷長出來，德德不得不持續接受手術治療。原來，德德身上這些莫名其妙的增生是一種病毒導致的，它的名字叫乳頭瘤病毒，英文為papillomavirus（papilla源自拉丁文，意為「芽」），表示被感染的細胞會長出芽來。這個名字很形象地描述了病毒的效果。

長著鹿角的兔子

20世紀中期，科學家首次發現了這種病毒，發現的過程還與「鹿角兔」的傳說緊密相關。在美國懷俄明州街頭售賣的明信片里，你很容易就能看到「鹿角兔」在草原上跳來跳去的照片，它看上去就像長了一對鹿角的兔子。當地一直流傳著一種傳說，這種神奇的生物就在附近的叢林中活動。

明信片上繪製的「鹿角兔」

從某種意義上來說，這個傳說是杜撰的。大多數鹿角兔只是騙人的把戲，人們單純地把鹿角粘在了兔子的頭上。不過就像大多數傳說一樣，鹿角兔的故事也有原型。有些兔子的確會在頭上長出像角一樣的腫塊。

美國洛克菲勒大學的科學家理查德·肖普（Richard Shope）曾在一次打獵的途中聽說了鹿角兔的故事。他讓朋友替他抓了一隻，好分析「鹿角」究竟是由什麼組成的。此前，肖普的同事弗朗西斯·勞斯（Francis Rous）就用病毒在雞的身上做過一個實驗，結果顯示，病毒可以引發塊狀的腫瘤。當時有許多科學家對此表示懷疑，不過肖普還是想看看兔子頭上的角會不會也是由某種病毒導致的腫瘤。

為了檢驗這個猜想，肖普把角磨碎，溶在液體里，再用陶瓷過濾。這種陶瓷很特殊，中間有細微的氣孔，只有體積足夠小的病毒才能通過。接著，肖普把過濾後的液體塗在兔子的頭上，原本健康的兔子不久就長出了角。這個實驗不僅說明「鹿角」里含有病毒，也說明的確是由感染病毒的細胞「造」出了角。

確認了自己的猜想後，肖普把手頭的樣本轉交給勞斯，讓他繼續研究。此後，勞斯還嘗試把含有病毒的液體注射到兔子的體內，這種操作並沒有讓兔子長出像之前一樣無害的角，而是引發了可怕的癌症。接受注射的兔子全都死了。因為發現了病毒和癌症之間的聯繫，勞斯在1966年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

肖普和勞斯的發現給科學家開啟了思路，很多研究人員開始在其他動物身上尋找奇怪的腫塊。奶牛的皮膚上就時常會長出巨大而畸形的增生。事實上，從海豚、老虎到人類，幾乎所有哺乳動物都可能長疣。極個別情況下，有的人也會長出像鹿角一樣的腫塊。

宮頸癌的真兇

20世紀70年代，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）猜測，乳頭瘤病毒對人的危害可能遠不止皮膚長出小疙瘩那麼簡單。他懷疑女性的宮頸癌或許和這種病毒有關。此前的研究顯示，宮頸癌的傳播方式和性傳播疾病類似。例如，修女得宮頸癌的概率就比其他女性低很多。有些科學家懷疑，是某種性傳播病毒讓人患上了宮頸癌。乳頭瘤病毒有引發癌症的「前科」，因此豪森將目標鎖定在了乳頭瘤病毒上。

假如設想是真的，宮頸的腫瘤組織里就應該可以檢出病毒。豪森找來一些組織切片，一點點地整理它們的DNA。直到1983年，他終於在樣本中發現了乳頭瘤病毒的遺傳物質。隨著研究的深入，他還在樣本里確認了多種不同乳頭瘤病毒的毒株。直到今天，科學家已經相繼確定了上百種人乳頭瘤病毒（簡寫為HPV）的毒株。豪森也因此在2008年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

值得注意的是，所有宮頸癌都始於HPV感染，這種病毒尤其擅長感染上皮細胞（構成了我們人體大部分的皮膚及黏膜）。病毒的基因最終會跑到宿主細胞的細胞核里，混在細胞自己的DNA中。此時，細胞會把HPV的基因一起讀取出來，以它作為模板生產蛋白質。就是這些病毒蛋白質的存在，使細胞發生了改變。

與其他病毒不同，HPV並不急於殺死宿主細胞，而是讓宿主細胞自我複製產生更多可以寄宿的細胞。宿主細胞越多，生產的病毒也就越多。另外，人體的許多種細胞都是在孩童時期快速生長，後來逐漸放慢節奏甚至完全停下來。但HPV感染的上皮細胞並非如此，它們會持續生長。這些細胞最初是從我們表皮層的下方形成的。上皮細胞一邊分裂，一邊把新生的細胞往上推。隨著分裂和上移，這些細胞變得越來越不像自己，它們會合成大量硬度更高的角蛋白（角蛋白也是指甲和馬蹄的主要成分）。角蛋白能讓最表面的皮膚抵禦來自陽光、化學物質和極端溫度的傷害。表皮細胞最終會死去，而下面的細胞又會不斷把新生的細胞向外頂，就像後浪推前浪一樣。

面對上皮細胞的這種變化，HPV得想辦法避免被推到死亡的終點。因為被HPV感染的細胞也會不斷上移，直至死去。病毒能夠感受到宿主細胞正在被往外推，它們必須改變策略。剛開始，病毒會讓細胞更快分裂；在靠近體表後則會改變策略，讓宿主細胞製造出更多的病毒。等宿主細胞到達身體表面後，就會在破裂的同時釋放大量HPV，嘗試感染新的宿主。

打破平衡

在大多數HPV感染的案例中，病毒和宿主之間會維持和平。雖然被感染的細胞會快速生長，但是它們也會相繼死去，所以不會給人體帶來嚴重的傷害。在被推往最外層的過程中，新病毒還會想辦法通過皮膚接觸和性接觸，傳染給新的宿主。人體的免疫系統也一直參與其中，把感染的細胞不斷清除出人體，從而維持微妙的平衡。德德之所以會長滿像樹枝一樣的增生，就是因為他有一種遺傳缺陷，身體無法駕馭這些病毒。

宿主和病毒之間的平衡已經存在了上億年。為了重建乳頭瘤病毒的演化史，科學家比較了不同病毒株的遺傳序列，也留意了它們能感染哪些宿主。結果顯示，乳頭瘤病毒不僅會感染人、兔子和奶牛這些哺乳動物，也會感染其他脊椎動物，比如鳥類和兩棲類動物。每個特定的病毒株通常只會感染一種或幾種親緣關係較近的物種。

慕尼黑大學的馬克·戈特施林（Marc Gottschling）曾根據這些病毒之間的聯繫推斷，早在3億年前陸地上最早的卵生脊椎動物（也就是如今哺乳動物、鳥類和兩棲類動物的祖先）就已經攜帶了乳頭瘤病毒。

隨著演化不斷深入，當年古老的動物逐漸演化出不同的分支，它們身上的乳頭瘤病毒也隨之演化。有些研究人員猜測，這些病毒演逐漸出現了很多不同的功能，可以專門感染宿主身體內某些特定的表面或黏膜。例如，導致疣的病毒就專門感染皮膚細胞；另一類則感染嘴和其他開口處的黏膜。絕大多數乳頭瘤病毒都能和宿主和平共處。在健康的馬匹中，2/3攜帶了BPV1和BPV2乳頭瘤病毒。很可惜，有些病毒株卻演化出了更強的致癌性，科學家也不知道這背後的原因是什麼。

經過數千代的演化，乳頭瘤病毒已經在一些宿主身上很好地穩定了下來，但偶爾也會跳到新的物種身上。有些動物和人類的親緣關係很遠，比如馬，但它們身上的乳頭瘤病毒和HPV的親緣關係卻很近；有些動物和人類的親緣關係很近，比如猿類，但它們身上的乳頭瘤病毒和HPV親緣關係卻相對較遠。也許，病毒想要跨物種傳播，只需要皮膚接觸就夠了。

被輕視的疫苗

2014年的一項研究調查了103位體格健康的受試者，其中71位（約69%）檢測到了HPV。但病毒對絕大多數攜帶者都沒有造成傷害。美國大約有3000萬女性攜帶HPV，而這群人中每年只有1.3萬人發展出宮頸癌。

美國俄勒岡州立大學的娜塔莉婭·舒利任科（Natalia Shulzhenko）和同事推測，當HPV病毒的一部分遺傳物質「不小心」整合到宿主細胞的DNA中之後，HPV就會誘發癌症。被感染的細胞會快速自我複製，在增殖的同時產生新的突變。這些細胞不會像正常細胞那樣自然衰老和死亡，而會一直存在。它們也不太會從組織表面脫落，而是逐漸形成腫瘤，從組織表面隆起，擠壓周圍的正常組織。

對於大多數癌症而言，避免患病的最好方式就是減少細胞發生危險突變的概率。比如戒煙、避免接觸容易致癌的化學物質，以及吃健康的食物。要想避免宮頸癌，還有另外一種方式可以選擇：接種疫苗。2006年，世界上第一支HPV疫苗在美國和歐洲獲准上市。這些疫苗都含有HPV的外殼蛋白，注射到人體後，我們的免疫系統就學會了識別HPV。一旦在真的病毒入侵人體，免疫系統就會很快組織反抗，將HPV迅速清除乾淨。

疫苗的應用在美國還引發了爭議。葛蘭素史克是疫苗的主要生產商之一，他們推薦孩子在11到13歲接種HPV疫苗。有些父母擔心這種倡議會鼓勵孩子發生婚前性行為。因此，到目前為止疫苗的接種率還不高。2013年，只有35%的男孩和57%的女孩在13周歲前接種了HPV疫苗。美國疾病預防與控制中心對此表達了強烈的不滿。然而，不管家長們如何反對，疫苗毫無疑問是成功的。長期研究的結果顯示，注射了疫苗的孩子對兩種致病的病毒株完全免疫，而70%的宮頸癌都是由它們引起的。

可惜，即使所有孩子都注射疫苗，宮頸癌也不一定會消失，疫苗最多能讓它針對的這兩種病毒類型偃旗息鼓。科學家發現，還有另外13種HPV也能致癌，更別說大量有待發現的其他病毒類型了。另外，哪怕疫苗制服了目前最「成功」的兩種病毒，自然選擇也可能讓其他HPV取代它們的位置。

我們千萬不能低估病毒在演化方面的創造力，要知道它們能把兔子改造成「鹿角兔」，也曾經把人變成「樹人」。

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