「背叛主人」的正常細胞竟然會支持腫瘤細胞抵抗化療

　　長期以來，癌症研究人員觀察到，在實驗室培養的細胞中，能夠有效殺死癌細胞的化療藥物劑量，在實際患者身體上的療效明顯較差，他們推測，腫瘤所處的環境——腫瘤微環境，在一定程度上保護了腫瘤，幫助它免遭藥物的全面致命影響。

　　新浪科技訊 北京時間8月19日消息，據國外媒體報道，對於癌症患者和醫生而言，以下的情況是再熟悉不過了：一個療程的化療似乎能夠徹底根除腫瘤，但是幾個月之後腫瘤又重新出現，不知是什麼原因，在某些身體區域，一些癌細胞在治療之後又存活了下來，徹底粉碎了治癒希望。

　　目前，科學家最新研究表明，腫瘤細胞抵抗化療竟然有一個意想不到的來源：附近的正常細胞。

　　倖存的腫瘤並非獨自逃避化療，它們還有「支持者」，長期以來，癌症研究人員觀察到，在實驗室培養的細胞中，能夠有效殺死癌細胞的化療藥物劑量，在實際患者身體上的療效明顯較差，他們推測，腫瘤所處的環境——腫瘤微環境，在一定程度上保護了腫瘤，幫助它免遭藥物的全面致命影響，腫瘤周圍的非癌組織也就是正常細胞在這種「背叛」中起著至關重要的作用。

　　科學家已經掌握到腫瘤內部和周圍的非癌細胞可以在物理上阻止化療藥物向癌症腫瘤的傳遞，或者發出化學信號，鼓勵腫瘤細胞存活，或者阻止免疫系統發起有效攻擊，隨著他們對腫瘤環境及其複雜生態有了更好地了解，他們希望研製出更有效、毒性更小的改良化療方案，這是癌症治療的最前沿技術。

　　腫瘤微環境的部分保護作用源自血管系統，幾十年以來，癌症研究人員一直想知道，他們是否可以通過切斷腫瘤的血液供給，從而阻止快速生長的腫瘤細胞獲得足夠的營養和氧氣，最終餓死腫瘤，在21世紀初，他們研製了一種藥物——阿瓦斯汀（貝伐單抗注射液），它能夠阻止觸發血管生長或者血管生成的分子信號，但令科學家感到費解的是，阿瓦斯汀無法提高患者存活率，除非患者同時接受化療，這意味著阿瓦斯汀在某種程度上有所幫助。

　　這項研究激起了化學工程師拉凱什·賈恩（Rakesh Jain）的興趣，他後來成為哈佛醫學院和麻省總醫院的癌症研究專家，他說：「這非常有趣，阻止血液供給的藥物為什麼會增強化療效果？患者同時又需要血液供給才能讓藥物進入腫瘤細胞。」他開始進行深入研究，這項發現顛覆了傳統醫學觀念。

　　向腫瘤傳輸營養和氧氣以及化療藥物的血管，通常情況下是分布不均勻、畸形和纏結的血管，因此，腫瘤的某些部分最終遠離任何血管，因此很少接受到化療藥物，這些區域缺氧並抑制了免疫系統，同時，腫瘤遠離任何血管也作為腫瘤細胞轉移或者擴散到新部位的重要信號。

　　賈恩發現中等劑量的阿瓦斯汀或者其它血管生成抑製劑，並不能完全抑制腫瘤周圍血管的生成，但實際上阿瓦斯汀使血管組織處於正常狀態，這樣它們就能更有效、更均勻地進行接受化療。

　　他吃驚地發現，血管血液流量增加的患者比血液流量減少的患者活的時間更長，也就是說，正如他和同事在2019年《生理學年刊》中描述的那樣，血管生成抑製劑的作用與科學家最初的想法完全相反。

　　第二種方法是把腫瘤微環境從物理上干擾化療藥物的傳遞，一些腫瘤——胰腺癌，就是一個很好的例子，它會吸引許多結締組織細胞或者是成纖維細胞進入它們的周圍，形成瘢痕組織。

　　當這些細胞擠入腫瘤微環境時，它們會增加該區域的壓力，從而破壞血管，進而影響化療藥物的傳輸，賈恩正在實驗各種方法來降低壓力，從而改善化療藥物的輸送效果。

　　他在一項小型實驗中取得了頗有希望的早期實驗結果，實驗中使用的是一種普通的降壓藥物——氯沙坦（losartan），並進行臨床實驗，他說：「這種實驗的好處是既安全又便宜，一天僅需14美分，有什麼抗癌藥物的價格能如何低廉？」

　　腫瘤並不只是受到微環境的物理保護，由於化療藥物會毒死癌細胞，鄰近的正常細胞會像對待創傷一樣對這種「殘殺」做出反應，從而引發炎症，釋放化學信號，鼓勵鄰近癌細胞存活下來，這對於創傷恢復十分有益，但對於癌症患者而言可能是災難性的，腫瘤細胞看到這些信號，並將其解讀為生存信號，促使它們在化療中存活下來。

　　為了確定當前細胞信號中哪些對癌細胞存活具有重要意義，研究人員使用病毒隨機滅活數萬個白血病細胞培養基中的單個基因，然後將產生的細胞注入活體老鼠，接下來，研究人員對老鼠進行化療，觀察哪些基因剔除，導致細胞對藥物非常敏感，通過生物機理來完成這項工作，並揭曉在這種情況下什麼是最重要的。

　　實驗發現一種關鍵基因編碼叫做白細胞介素-6的分子，該分子通常參與炎症和傷口恢復，另一組基因編碼叫做整合素（integrins）的結構支持蛋白，通常情況下，整合素與細胞接觸時，會釋放一個信號，表明細胞處於適當的位置，並處於存活狀態，腫瘤細胞會偽裝成正常的「鄰居細胞」，吸收這些細胞的信號，並利用它們生存下來。

　　發出這些生存信號的細胞通常只在少數特定的微環境中發出信號，從而為腫瘤細胞提供避開化療的庇護所，比如白血病，其避難所在骨髓中，其他癌症傾向於在骨骼、肝或者大腦等部位尋找避難所，並非巧合的是，存活下來的癌細胞最終以轉移性腫瘤的形式出現。

　　目前癌症研究員仍在分析腫瘤的生存信號及其工作原理，但如果他們能找到腫瘤躲避化療的隱藏區域，或許能夠提高化療效果，同時降低腫瘤轉移的發生率。

　　一些最重要的生存信號來自於免疫系統的白細胞，通常情況下，細胞毒性T細胞和巨噬細胞等細胞具有防禦功能，它們可以跟隨並消除「入侵者」和腫瘤細胞，但是化療可以使這些抗癌細胞變成「叛徒」，並開始支持癌症細胞。

　　例如：在老鼠乳腺癌模型中，化療藥物紫杉醇引起的細胞損傷將巨噬細胞吸引到腫瘤上，巨噬細胞群激活一種叫做組織蛋白酶的蛋白質消化酶，這些特徵起到促活信號的作用，使得化療的致死率只有正常水平的一半左右，將化療與一種阻斷組織蛋白酶藥物結合使用時，恢復了化療效果。

　　類似的方法也可能適用於其他類型的癌症，對於最致命的腫瘤——胰腺癌，腫瘤學家戴維·萊恩漢阻斷了另一種信號分子——CCR2，並取得了滿意效果，接受化療之後CCR2分子參與了吸引巨噬細胞到腫瘤的過程，在對幾十名患者的初步測試中，接受化療和CCR2抑製劑治療的患者對化療的反應比未接受抑製劑的患者效果更好，目前正在計划下一步的臨床試驗。

　　沒有人知道是否通過阻斷單一生存途徑，能夠治療多種類型的癌症，或者是否每種腫瘤類型都需要不同的方案，甚至有可能治療方案需要依據每位患者遺傳基因進行調查，但無論治療方案最終需要多麼具體，臨床醫生希望了解腫瘤如何躲避化療，最終未來提出最佳的癌症治療方案，目前，腫瘤學家將化療劑量設定在癌症患者所能承受的最大值，試圖通過該方法殺死每一個癌細胞，甚至包括那些躲藏在受到保護空間的癌細胞。

　　如果醫生能夠剝離微環境提供的保護，這些腫瘤細胞更容易受到化療的影響，不僅可以使癌症治療更容易實現，而且還可以降低化療劑量，使患者更容易接受化療，這是每位癌症患者會希望看到的結果。（葉傾城）

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