復旦大學占昌友團隊在腦靶向脂質體藥物設計上取得新進展

近日，復旦大學基礎醫學院占昌友研究員團隊設計了一種新穎的腦靶向脂質體藥物，血液循環過程中可精準「釣」取內源性載脂蛋白並維持其生物活性，實現高效的腦靶向藥物遞送。8月8日，相關成果以《精準調控蛋白冠中血漿蛋白功能實現腦靶向藥物遞送》（Brain-targeted Drug Delivery by Manipulating Protein Corona Functions）為題，在線發表於《自然通訊》（Nature Communications）。

脂質體是當前臨床應用最為廣泛的一類納米藥物載體。靶向脂質體藥物是將脂質體表面修飾上功能性分子（如小分子、多肽和抗體等），以期突破藥物遞送過程中的生理屏障（如血腦屏障、血眼屏障和生物膜屏障等），實現藥物在靶部位的蓄積，從而提高療效並降低毒副作用。靶向脂質體藥物的相關研究在過去近40年時間內十分活躍，但至今仍未實現臨床轉化。越來越多的研究發現，體內遞送過程中血漿蛋白吸附在靶向脂質體藥物表面形成蛋白冠，較大程度上影響靶向分子的生物活性，並可能影響藥物的生物分布，加劇毒副作用。如占昌友團隊前期研究發現，天然免疫球蛋白IgM易吸附在荷正電穩定型腦靶向長肽修飾的脂質體藥物表面，導致血循環時間短，增加肝脾蓄積，產生較強的免疫原性（Nature Communications 2018, 9, 2982. Molecular Pharmaceutics 2019, 16, 907.）。靶向脂質體藥物的臨床轉化急需從源頭設計調整思路。

血漿中存在多種載脂蛋白可跨越血腦屏障，而腦內Aβ蛋白的清除機制之一，是通過結合多種載脂蛋白（如ApoE、ApoA1和ApoJ）的脂質結合區域，同時暴露受體結合區域，經血腦屏障上對應的受體介導轉運至外周。因相關受體可雙向轉運，亦可將外周配體轉運至腦內。研究人員仿生Aβ蛋白設計獲得無毒短肽，修飾在脂質體表面後，在血液循環過程中主動吸附目標載脂蛋白的脂質結合區域，同時將受體結合區域暴露在脂質體表面，發揮高效腦靶向性作用。該目標短肽修飾的脂質體載抗腫瘤葯阿黴素後，成功治療多種原位腦腫瘤（腦膠質瘤和髓母細胞瘤），均顯著延長模型鼠的中位生存期。

該腦靶向遞葯策略突破傳統設計思路，主動利用血漿中功能性蛋白，克服傳統腦靶向脂質體藥物的多種缺陷，且安全性高，具有較好的臨床轉化前景，相關研究成果已申請PCT國際專利。該遞送策略在人血中具有類似的功能，且可應用於脂質體以外的納米遞葯系統上。

基礎醫學院博士後張醉為該論文第一作者，占昌友研究員為通訊作者。研究獲得了中組部、國家自然科學基金委，上海市科委、教委和衛健委，以及復旦大學聚合物分子工程國家重點實驗室等資助。

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