甲狀腺相關性眼病

概要

甲狀腺相關性眼病是格雷夫斯病最常見的甲狀腺外受累，但有時發生在甲狀腺功能正常或甲狀腺功能減退症患者。甲狀腺相關性眼病是一種自身免疫性疾病，但其發病機制尚不完全清楚。針對甲狀腺和眼眶所共有的假定抗原的自身免疫在疾病的發病機理中起作用。眼外肌，眼眶結締組織和脂肪組織的體積增加。甲狀腺相關眼病的臨床發現是軟組織受累，眼瞼退縮，眼球突出，壓迫性視神經病變和限制性肌病。為了評估眼病的活動和對治療的反應，可以使用臨床活動評分，其包括反映炎性變化的表現。在輕度病例中，支持性方法可以控制癥狀和體征。在嚴重的活動性疾病中，全身性類固醇和/或眼眶放射治療是主要的治療方法。在具有突眼的非活動性疾病中，可優選眼眶減壓。其他治療如免疫抑製藥物，生長抑素類似物，血漿置換，靜脈注射免疫球蛋白和抗細胞因子治療已用於對常規治療有抗性的患者。治療後經常需要康復手術。

關鍵詞：甲狀腺眼病，突眼，類固醇治療，放射治療，減壓手術

介紹

甲狀腺相關性眼病（TAO）是一種常見於甲狀腺功能障礙的眼部疾病，是格雷夫斯病最常見的甲狀腺外表現。格雷夫斯病是一種自身免疫性疾病，其特徵為甲狀腺功能亢進，瀰漫性甲狀腺腫，眼病，並且在極少數情況下是皮膚病。甲狀腺皮膚病包括脛前皮膚結節或瀰漫性增厚。除了升高的遊離甲狀腺激素水平和抑制的促甲狀腺激素（TSH）水平外，格雷夫斯病中血清抗甲狀腺球蛋白（TG）抗體，抗甲狀腺過氧化物酶（抗TPO）和TSH受體抗體水平可能升高。格雷夫斯病是甲狀腺功能亢進的最常見原因.1美國的年發病率為0.3％，英國女性為2.7％，英國男性為0.3％。女性比男性多6到7倍。它發生在第3和第4十年更常見.2雖然在Graves病患者中常見TAO（80％），但也可能發生甲狀腺癌或由橋本氏甲狀腺炎引起的自身免疫性甲狀腺功能減退症患者（10％），以及沒有甲狀腺疾病的個體（10％）。3

流行病學和發病機制

雖然TAO在女性中比較常見2.5至6倍，但嚴重的眼病在男性中更為常見。發病率通常在30至50歲之間，50歲以後病程更嚴重。據報道，25-50％的格雷夫斯病患者和2％的橋本氏甲狀腺炎患者發生眼病。這些患者中約有3-5％患有嚴重的眼病.4大多數患者在被診斷患有格雷夫斯病後18個月內出現眼病。然而，眼病發作可能發生在甲狀腺疾病發病前10年和最晚20年

儘管尚未完全了解TAO的發病機理，但已知其為自身免疫疾病。已經確定，自身免疫是針對甲狀腺和眼眶常見的抗原而發展的。雖然有些人認為常見的致病抗原是TSH受體，但Salvi等[7]確定了甲狀腺和眼眶常見的64kDa蛋白。最近的研究報道了TAO患者心臟肌集鈣蛋白基因的上調，並表明針對肌集鈣蛋白的自身免疫可能是眼病發病機制中的一個觸發因素。儘管眼病和TSH受體抗體之間存在密切關聯，但在發表針對肌集鈣蛋白的自身免疫後不久同時鑒定了眼眶成纖維細胞膜抗原膠原XIII的自體抗體.9

識別甲狀腺眶常見抗原的反應性T淋巴細胞浸潤眼眶和眼外肌肌膜。通過細胞因子刺激的循環和局部粘附分子增強了這一點。在用T淋巴細胞浸潤眼眶後，共同抗原被CD4 T淋巴細胞上的T細胞受體識別（Th）。Th淋巴細胞分泌的細胞因子激活CD8 淋巴細胞和產生自身抗體的B細胞，增強免疫反應.10這些細胞因子刺激成纖維細胞合成和分泌糖胺聚糖（GAGs）。由於其吸水性，GAG導致眶周水腫，眼球突出和眼外肌腫脹。細胞因子刺激的成纖維細胞增殖也在眼眶內容物的擴張中起作用。眼眶成纖維細胞包括前脂肪細胞，其通過激素刺激變成脂肪細胞。已經證明這些細胞有助於增加眶後脂肪組織的體積。12

最近的研究表明，甲狀腺自身抗體和免疫系統基因在眼病發展前的預測和確定其發病後的嚴重程度方面具有重要作用。據報道，在眼病存在的情況下，抗TPO抗體和抗TG陽性率分別為90％和50％[13,14]。

除自身免疫外，還已知遺傳和環境因素對甲狀腺眼病的發病機理有影響。

遺傳因素

有許多研究調查遺傳學在眼病發展中的作用。在一項評估TAO，格雷夫斯病和橋本氏甲狀腺炎患者的一級和二級親屬的眼和瞼發現的研究中，33％的甲狀腺功能正常的親屬中出現了諸如上眼瞼退縮的TAO發現.15雙胞胎研究表明同卵雙胞胎中格雷夫斯病的發病率高達30％，並且已經預測發生格雷夫斯病的風險受遺傳因素影響約79％，環境因素影響21％。

許多研究報道了影響免疫功能的蛋白質基因的多態性，如HLADR-3，CTLA 4，PTPN22，CD40，白細胞介素（IL）-2RA，FCRL3和IL-23R，以及編碼甲狀腺特異性蛋白質如TG的基因。17

在TAO患者中已經證實酪氨酸磷酸酶基因中的單核苷酸多態性（SNP）存在，其影響TSH受體，炎性細胞因子IL-13，IL-21和IL-23的基因[18,19]。，20,21,22轉錄調節因子NF-κB1的基因多態性與眼病的發展和發病年齡有關.23一項評估主要組織相容性複合體（MHC）II類人白細胞抗原（HLA）等位基因與眼病之間關係的研究揭示了HLA-DRB1等位基因與眼外肌受累之間的關聯。在ARID5B和NRXN3基因中鑒定出的SNP也可能調節脂肪沉積，並與Graves"病有關.25,26已經證實在一個核苷酸替代中與干擾素α（IFNα）相關的TG基因啟動子在患有自身免疫性甲狀腺疾病的患者中更常見。作者指出，IFNα通過IFN調節因子-1與變體TG啟動子的結合直接影響甲狀腺自身免疫的基因表達[27]。在最近的一項研究中，肌集鈣蛋白-1基因SNP被提出作為TAO的遺傳標記。

環境因素

在具有相關基因的個體中，眼病可能由環境因素引起，例如壓力，感染因子，碘，IFN和白細胞介素治療以及性類固醇。細菌可以通過刺激諸如MHC II類的共刺激分子的表達或通過改變其自身蛋白質的呈遞來引發炎症反應。儘管有文獻報道將格雷夫斯病與人類泡沫病毒和小腸結腸炎耶爾森氏菌感染聯繫起來，但無法證明因果關係.17使用香煙是最強的可改變風險因素。事實上，風險與每天吸煙的數量成正比.29吸煙者中TAO更常見，更嚴重，吸煙者在治療後也會更頻繁，更嚴重地複發。Cawood等[30]證明，在體外TAO模型中，GAG產生和脂肪生成以劑量依賴性方式響應香煙煙霧提取物。此外，吸煙導致對眼病治療的反應延遲和減少

臨床進程和體征

患者評估從確認臨床診斷和確定當前疾病階段開始;最後，確定臨床嚴重程度是必要的，以便選擇適當的治療方法。

眼科檢查結果通常是雙側的，但也可能是單側的或不對稱的。近一半的格雷夫斯病患者癥狀包括乾燥和刺痛，畏光，溢淚，復視和眼後壓力感.29在一項評估120名TAO患者的研究中，最常見的眼部檢查結果是眼瞼退縮（91％） ，眼球突出（62％），眼外肌功能障礙（42％），結膜充血（34％），眼瞼水腫（32％）和結膜水腫（23％）。視神經病變的發現較少見（6％）。在同一患者系列中，最常見的癥狀是復視（33％），其次是疼痛和不適（30％），溢淚（21％），畏光（16％）和視力模糊（9％）。

大約70％的格雷夫斯甲狀腺功能亢進患者存在亞臨床受累。在磁共振成像（MRI）和計算機斷層掃描（CT）上，眼外肌的擴張可能是明顯的。在大約3-5％的患者中，該疾病伴隨嚴重的疼痛，炎症，視力威脅性角膜潰瘍和壓迫性視神經病變。

TAO的臨床表現可以在軟組織炎症，眼瞼退縮，突眼，限制性肌病和視神經病變的標題下進行評估。

軟組織炎症

軟組織炎症通常是TAO最早的徵兆。軟組織受累包括眶周水腫，結膜充血，結膜水腫和上肢邊緣角膜結膜炎（SLK）。癥狀可能包括異物感，溢淚，眼瞼和結膜充血和水腫，視力模糊和眶後疼痛。眶周水腫可能導致後間隔脂肪組織脫垂進入眼瞼，靜脈循環障礙和後間隔浸潤。SLK的特徵在於上瞼結膜乳頭，上部球結膜充血，角膜緣乳頭狀肥大，點狀上皮病和角膜上部的細絲。應對所有SLK患者進行甲狀腺功能檢查。

眼瞼退縮

上眼瞼退縮（Dalrymple徵象）可能成為TAO的早期徵兆。TAO的上眼瞼退縮可能是由於甲狀腺激素對Müller肌肉的交感神經刺激增加引起的，但也可能是由於提肌與周圍組織之間瘢痕組織的形成，或者提肌攣縮導致緊張的下頜骨收縮。直肌（圖1）.29除上眼瞼退縮外，上眼瞼滯後（von Graefe"s征）也是一個重要標誌。上眼瞼滯後指的是當患者跟蹤移動物體時眼睛向下旋轉時上眼瞼的延遲。這也是TAO早期診斷的重要標準。

圖1

在一名38歲男性患者的右上瞼縮回。上瞼回縮（Dalrymple征）可能是甲狀腺相關眼病的最初跡象之一

突眼

眼球突出是由眼外肌和脂肪組織增大引起的自發性減壓，以及眼眶脂肪沉積和GAG和白細胞對眼眶組織的浸潤（圖2）。TAO是成人單側和雙側突眼的最常見原因。它對甲亢治療沒有反應，並且在70％的病例中是永久性的。眼球突出通常是（90％）雙側。由於眼瞼未完全閉合，在嚴重的眼球突出症的情況下可能發生併發症，例如暴露性角膜病，角膜潰瘍，甚至角膜穿孔。上眼瞼收縮可能與突眼混淆。產生假性芽孢桿菌病的條件包括眼球擴大的情況，例如退行性近視和先天性青光眼（眼瞼），上眼瞼退縮和對側眼球內陷。

圖2

一名33歲女性患者的雙側浸潤性甲狀腺相關眼病。兩隻眼的Hertel眼球壓力計值均為28 mm

限制性肌病

由於在浸潤階段期間眼外肌中發生的水腫和隨後的纖維化，眼球運動受到限制。復視表現為重疊圖像的外觀是常見的。在初級和閱讀崗位上，它會影響日常活動並導致患者顯著不適。儘管TAO中眼外肌的擴張，肌纖維本身是正常的。由於流體和脂肪沉積物以及GAG材料，纖維化，瘢痕形成和白細胞浸潤使肌纖維分離，發生肌肉增大。通常涉及單個肌肉。雖然可能涉及六個眼外肌中的任何一個，但大多數患者可見下直肌增大（圖3），其次是內側和上直肌受累（圖4）.32纖維化下直肌所施加的壓力在上行期間，球體可能會引起眼壓升高。在某些情況下，眼外肌纖維化也可能與長期升高的眼壓有關[33]

圖3

眶計算機斷層掃描圖像顯示甲狀腺相關眼病患者的下直肌和內直肌。下直肌增大，模仿眼眶腫瘤

圖4

55歲甲狀腺相關眼病患者左內側直肌纖維化引起的左眼內旋

視神經病變

由於視神經上的肌肉增大或供應它的血管的壓力，視神經病變發展。它可能表現為視力逐漸下降，色覺障礙以及中央或旁中心的暗點。眼底檢查通常是正常的，但可觀察到視神經盤水腫，脈絡膜褶皺，視盤蒼白。視神經病變的存在往往與眼球突出無關.34

可以使用超聲，CD或MRI進行眶成像。超聲波可以快速評估，但需要有經驗的操作員。CT和MRI具有成像整個眶的優點。CT對於顯示眼外肌增大更敏感。在活動性疾病中，眼外肌在T2加權MRI上顯示為高信號.35

雖然眼病的自然病程尚不完全清楚，但它有一個炎症活動期，平均持續3-6個月但可能長達3年，其次是纖維化非活動期。大約1％的患者在一段時間不活動後會再次活化。沒有指示信號表明非活動期的開始，但臨床發現的穩定性為6個月可能表明過渡到非活動期.36

1969年，Werner36首先系統地分類了TAO的臨床特徵，以確定眼病的嚴重程度。他將眼部檢查結果按嚴重程度劃分為7個類別，並根據每個類別的第一個字母命名為首字母縮略詞「NOSPECS」的分類系統。該分類於1977年由美國甲狀腺協會修改.37由於存在一些局限性，目前尚未廣泛使用，包括依賴主觀標準，無法評估疾病活動，以及大多數患者表現出的不規則臨床進展這一事實不符合分類系統。

1989年，Mourits等[38]開發了用於評估眼病活動的臨床活動評分（CAS）（表1）。根據這個包含10種不同炎症變化的公式，對每個發現進行評分，得出0到10之間的活動評分。1992年，由四個甲狀腺協會組成的委員會修改了CAS並減少了標準的數量。發表修改版本是為了便於評估眼病治療後的眼部變化（表2）

表格1

臨床活動評分標準。對於未在前3個月內未檢查的患者的前7項標準中的3種或更多，或在前3個月內檢查的10項標準中的4項或更多項，存在活動性疾病（Mourits MP，Koornneef L，Wiersinga） WM，Prummel MF，Berghout A，van der Gaag R.評估格雷夫斯眼病中疾病活動的臨床標準：一種新方法.Br J Ophthalmol.1989; 73：639-644。）

表2

修改的臨床活動評分標準（Pinchera A，Wiersinga W，Glinoer D，Kendall-Taylor P，Koornneef L，Marcocci C，Schleusener H，Romaldini J，Niepominiscze H，Nagataki S，Izumi M，Inoue Y，Stockigt J，Wall J， Greenspan F，Solomon D，Garrity J，Gorman CA.Graves"病的眼睛變化分類.Thyroid.1992; 2：235-236。）

根據Graves眼眶病歐洲組（EUGOGO），CAS評分為3或更高定義了活動性TAO，對放療的反應有65％的陽性預測值。據此，可以預期具有較高CAS值的患者對治療的反應會更好.29,40無論如何，CAS具有某些局限性，例如依賴於評估者並且不足以跟蹤臨床變化。

最近，Dolman和Rootman42根據4項發現開發了VISA分類：視力，炎症，斜視和外觀（表3）。每個參數分別進行評分和評分。活動性疾病被定義為任何VISA參數的惡化。另一種最常用於評估TAO活動和嚴重程度以及做出治療決策的分類系統是EUGOGO分類（表4）.43

表3

VISA分類（Dolman PJ，Genman J. VISA Classification for Graves orbitopathy.Ophthal Plast Reconstr Surg.2006; 22：319-324）

表4

甲狀腺相關眼病的治療演算法（Barrio-Barrio J，Sabater AL，Bonet-Farriol E，Velázquez-Villoriaá，GalofréJC.Graves"眼病：VISA與EUGOGO分類，評估和管理.J Ophthalmol。2015; 2015：249125）

治療

大多數TAO患者具有輕度和非進展性眼部受累，不需要治療。不太嚴重的眼病傾向於自發消退

TAO的治療選擇可分為醫療和外科治療。醫療適用於患有活動性疾病的患者。這些治療對非活動性眼病無效，並具有副作用的風險。在無法通過藥物治療控制視力威脅的情況下，以及在疾病無效的情況下，為了保護功能和改善外觀，可以實施外科手術。

因為吸煙會增加眼病的嚴重程度並減少治療反應，所以應該促使患者戒煙.44甲狀腺功能紊亂，尤其是甲狀腺功能減退，會對眼病的發病產生負面影響。因此，必須儘快實現並維持甲狀腺功能正常狀態.45抗甲狀腺藥物，放射性碘（RAI）治療或甲狀腺切除術可以實現甲狀腺功能正常。然而，已經表明RAI療法導致新的眼病發展並且加劇了現有的眼病。聯合RAI和類固醇治療不會發生這種效應.46 RAI對眼病的影響可以用兩種機制來解釋。由於輻射誘導的甲狀腺損傷，甲狀腺和眶後組織常見的抗原可能被釋放，並且這些抗原可能在免疫介導的眼病的發展中起作用。或者，RAI治療可以刺激TSH的分泌，因為甲狀腺功能減退的快速誘導，從而刺激甲狀腺細胞產生抗原。相比之下，最近的一項研究報道RAI治療並未增加眼病發展或惡化的風險.48

建議使用局部潤滑劑來保護角膜並緩解乾燥癥狀。除了在白天使用人工淚液或凝膠外，在晚上可以將眼瞼膠帶封閉以防止結膜暴露並且可以使用軟膏。胍乙啶和β受體阻滯劑滴眼液可用於治療眼瞼退縮。患有明顯眶周水腫的患者可能會受益於夜間抬高頭部。戴太陽鏡也可以提供癥狀緩解。復視患者可以使用稜鏡.49注射肉毒毒素可以暫時改善上瞼內翻和限制性肌病.50,51

藥物治療

類固醇療法

類固醇仍然是活性TAO的最佳藥物治療。除了它們的抗炎和免疫抑制作用外，它們還通過眼眶成纖維細胞減少GAG的合成和分泌。類固醇可以通過口服，靜脈內，眼球後和結膜下途徑給葯。由於副作用和缺乏療效，通常不進行球後和結膜下類固醇的應用

對於口服類固醇有效，通常需要高劑量（60-100mg /天或更高的潑尼松龍）和長持續時間（10-20周）。根據前幾周的治療反應，初始劑量可逐漸減少。每周減少5-10毫克已被證明通常是安全的。然而，當藥物減少或停止時，一些患者會複發。醫學治療已被證明對軟組織變化，眼球運動和視神經病變有效，但其對眼球突出的影響有限。在高劑量類固醇治療後，一些因創傷，手術或感染需要再次進行類固醇治療的患者可能會出現腎上腺皮質功能不全。對於表現出副作用的患者，例如Cushingoid外觀，糖尿病，高血壓和骨質疏鬆症，治療僅限於幾個月。如果需要長期治療，使用非類固醇免疫抑製劑或眼眶放療作為補充治療可以減少類固醇的劑量.52

靜脈注射類固醇通常以高劑量（0.5-1g甲基潑尼松龍）給葯3天，然後口服潑尼松龍。已確定在1周或2周周期內給予靜脈內脈衝類固醇比口服類固醇更有效（圖5A，5B）.5B）。比較口服和靜脈注射類固醇的療效的研究報道，靜脈注射類固醇在降低CAS方面具有優勢，並且類固醇相關副作用如Cushingoid外觀，糖尿病，高血壓，骨質疏鬆症和胃刺激更常見於口服類固醇.52 In一項比較靜脈和口服類固醇治療的對照研究，Kahaly等[53]比較了一組接受靜脈注射500 mg甲基強的松龍，每周一次，持續6周，然後每周一次250 mg甲基強的松龍，持續6周（總共4.5 g）接受口服潑尼松龍治療的患者，每天100毫克，每周減少10毫克，共12周（總共4克）。治療反應定義為眼球突出，眼瞼孔徑，眼壓和直肌寬度的減少;復視的改善;並提高視力。作者報告，靜脈組中77％的患者和口服組中60％的患者對治療有反應。在6個月的隨訪期間，接受口服類固醇治療的患者需要進行外科手術，並且更常出現視神經病變。Macchia等[54]進行了一項研究，比較每周兩次靜脈注射1克甲基潑尼松龍治療6周，口服潑尼松龍治療開始時間為60-80毫克/天，每隔一周減少4-6個月。在兩組中，眼眶炎症癥狀和發現明顯減少，並且眼球突出和復視有顯著改善。口服類固醇組表現出與治療相關的副作用。在另一項研究中，3天脈衝1 g甲基強的松龍，然後3個月口服強的松龍治療與單用口服潑尼松龍治療進行比較，並且未發現復視，突眼或軟組織活動評分的差異.55脈衝靜脈注射的優勢類固醇治療是在1-2周內可以看到治療反應。靜脈內類固醇在減少炎性軟組織發現和眼球運動功能障礙方面最有效。然而，已經記錄了在脈衝類固醇治療期間發生急性，嚴重肝功能衰竭的罕見病例。在這些情況下累積的甲基強的松龍劑量為10-24g。發現這種急性肝損傷與先前的病毒性肝炎有關。突然停用靜脈注射類固醇治療可能會加劇潛在的自身免疫性肝病。因此，建議將累積的甲基潑尼松龍劑量限制在6-8 mg，並通過在治療前評估肝臟形態，病毒標誌物和自身抗體來識別處於危險中的患者.52,56,57

眼眶放射治療

眼眶放療由於其非特異性抗炎作用，GAG產生減少，以及浸潤眼眶組織的淋巴細胞的高放射敏感性，被用於治療眼病58.眼眶放射治療的主要好處是眼球運動的改善。在眼病的治療中，在活動評分，眼球突出和眼瞼退縮方面，眼眶放療（累計劑量20Gy，10個分次）顯示相當於安慰劑，並且在復視矯正中優於安慰劑.59 In一般而言，治療以1500-2000cGy施用，分為10天。一項比較高劑量和低劑量輻射（16Gy與2.4Gy和20Gy與10Gy）療效的研究報告沒有明顯的效果差異，並表示TAO的放射治療劑量不應超過2.4Gy .60可能需要幾周後，輻射的影響變得明顯;效果是暫時的，可能會導致炎症增加。因此，應在治療的前幾周繼續進行類固醇治療。效果最初是逐漸的，並在6個月後達到峰值。主要的副作用是早發性白內障。它還可能引起放射性視網膜病變和放射性視神經病變。當劑量適當分開並且眼睛閉合時，這些併發症並不常見。Marquez等[61]在放射治療後平均隨訪患者11年，確定白內障發生率為12％。由於加重視網膜病變的風險，糖尿病被認為是輻射的相對禁忌症.62

據報道，聯合眼眶放療和全身性類固醇治療比放射治療或單獨使用類固醇治療更有效.63儘管眼眶放療和口服類固醇療法具有相似的療效，但據報道，使用類固醇更常發生副作用[64]。

免疫抑制治療

由於TAO的自身免疫機制，各種免疫抑製藥物如環孢菌素，硫唑嘌呤和環磷醯胺，以及免疫調節劑如ciamexon已被用於治療。環孢菌素是治療眼病最常用的免疫抑製藥物。環孢菌素通過抑制單核細胞和巨噬細胞的細胞毒性T淋巴細胞活化和抗原呈遞起作用，其反過來激活抑制性T淋巴細胞並抑制細胞因子的產生。與單獨口服類固醇治療相比，口服類固醇治療與環孢菌素的補充導致活動評分降低更多，突眼和復視顯著改善，並且在停止類固醇治療後降低複發率.65對療效沒有共識硫唑嘌呤治療眼病。儘管接受硫唑嘌呤的患者甲狀腺相關抗體減少，但與對照組相比，臨床參數沒有差異.66文獻中的病例報告顯示靜脈注射環磷醯胺對抗類固醇治療的患者的臨床和免疫學改善和/或或放射治療.67,68,69

已經嘗試用諸如奧曲肽，己酮可可鹼，煙醯胺，血漿去除術和靜脈內免疫球蛋白（IVIg）的藥劑治療眼病，但這些不是主要的治療方法。

生長抑素類似物

奧曲肽是合成的生長抑素類似物，octreoscan-111陽性可反映TAO活性並可預測治療反應.70在法國進行的一項研究中，在緩釋奧曲肽治療的患者中觀察到CAS減少。儘管眼球突出症明顯減少，但作者報道奧曲肽無法有效減輕輕度TAO的活性[71]。雖然有些病例中奧曲肽導致軟組織檢查結果有所改善，但許多研究表明它不能充分發揮作用。.70,72,73由於奧曲肽半衰期短，開發了長效生長抑素類似物蘭瑞肽。蘭瑞肽每隔一周給葯3個月，可有效治療眼病，尤其是軟組織病變.74

己酮可可鹼和煙醯胺

在有限數量的研究中已經證實了己酮可可鹼和煙醯胺在治療眼病中的有益作用。據信兩種藥劑都通過抑製成纖維細胞GAG合成誘導的細胞因子起作用。據報道，與對照組相比，己酮可可鹼可有效減輕炎症癥狀並糾正突眼.75,76

靜脈注射免疫球蛋白

血漿去除術和IVIg在治療眼病中的作用尚未明確確定。雖然一些研究表明，IVIg治療對活動性TAO患者的口服類固醇治療和放療有類似的效果，但Seppel等[78]報道IVIg治療對眼病無效。

血漿置換

Plasmapheresis旨在去除TAO發病機制中涉及的免疫球蛋白和免疫複合物。當在5-8天的時間內與免疫抑制療法組合進行4次時，眼病的臨床癥狀顯著改善;然而，1年後，一些患者出現複發並且重複治療。當所有其他治療失敗時，血漿置換術可作為嚴重TAO的最後手段。

抗細胞因子和抗淋巴細胞抗體

抗細胞因子和抗淋巴細胞單克隆抗體是一種新的治療方法，可用於對常規免疫抑制治療無反應的患者.68文獻中有研究證明抗腫瘤壞死因子α（抗TNFα）單克隆抗體的功效（ etanercept，infliximab），抗CD-25抗體（daclizumab）和抗B淋巴細胞抗體（利妥昔單抗）對抗眼病的炎症癥狀.69,80,81靶向TNF可能影響化學引誘蛋白1和巨噬細胞吸引蛋白的產生抑制活性B細胞的單克隆抗體利妥昔單抗似乎很有前景.82一項研究表明，利妥昔單抗治療導致刺激性抗促甲狀腺激素受體抗體亞群顯著減少.83

外用5％胍乙啶滴劑以前用於治療上眼瞼退縮，但在當代實踐中尚未使用.84

外科治療

大約5％的TAO患者需要外科手術。必要的程序應按以下順序進行：眼眶減壓，斜視手術，瞼延長手術和眼瞼成形術。

眼眶減壓手術包括擴大骨質眶，提取眼眶脂肪組織或兩者的組合。該程序的適應症是壓迫性視神經病變，對類固醇治療或眼眶放射治療沒有反應，或突出的突眼症會導致嚴重的角膜受累.1不應在疾病的活動期進行。最近一項隨機對照研究比較了手術與醫療減壓作為視神經病變患者的初始治療，並表明緊急減壓手術並未產生比類固醇治療更好的結果。在存在視神經病變的情況下，首選治療應靜脈注射，然後進行口服類固醇治療。減壓手術的目的是增加骨性眶的體積，從而儘可能直接緩解心尖壓力。常用的技術是去除內側壁和下壁，去除內側和外側壁，平衡移除內側壁和側壁，以及深側壁減壓。雖然可以通過內側眶壁實現減壓，但是牽開器施加的力可以增加已經很高的眼球後壓力並且超過視神經纖維的臨界水平。側壁的預防性移除有利於進入深部眶並降低眶壓力升高的風險。內側壁移除的經寰椎或下穹窿方法可防止瘢痕形成。內窺鏡經鼻入路是一種替代方案，可在不增加眶內底的情況下提供心尖通路.86 De Santo87於1957年描述的經肛門方法的主要缺點是52％的病例導致運動功能障礙。對於中度眼球突出症患者，由於醫源性復視風險較低（4.6％），通過眼瞼進行竇側面減壓是一種有效的替代方法。對於更嚴重的眼球突出，可以進行聯合下內側減壓和側向減壓.86 1989年，Leone等[88]建議平衡切除內側壁和側壁以減少減壓後的斜視。雖然這種技術被認為在理論上可以降低醫源性復視的風險，但確定的風險高於單側側壁或下內側壁的移除，以及3層移除.89內側壁，眶底在現代骨性減壓手術中，側壁移除仍然是優選的（圖6A，6B）.6B）。不再進行眶頂的移除，因為它對眼眶擴大的貢獻最小，並且存在潛在併發症和副作用的風險。在結膜或上眼瞼褶皺中的微創方法和隱藏切口是優選的。根據眼球突出症的嚴重程度，除了下內側減壓外，還可以進行側壁減壓和/或脂肪組織切除，特別是來自下外側象限。為了減少術後復視，首先建議在有或沒有脂肪切除的情況下進行側壁切除，必要時進行內側和下壁切除.86最近，深側壁切除被描述為冠狀入路康復3壁減壓的一部分。與常規3壁減壓相比，該技術報道眼球突出減少32％，而不增加連續復視的風險。然而，一些人聲稱深側壁的體積在個體之間變化很大，並且可能並不總是提供足夠的眶體積。90

減少眼眶內容物的另一種方法是除了內側或下側眶切開術之外還去除眼眶脂肪。使用這種技術報告平均減少1.8毫米（0-6毫米）的突出.91近年來結合脂肪去除和骨減壓已經普及，並且在安全性和有效性方面優於單獨的脂肪或骨移除。0.86

脂肪去除眼眶減壓比骨減壓更有可能損害動眼神經睫狀支，淚腺神經，眼眶血管，眼外肌，視神經和全球。骨性減壓的罕見併發症包括連續性斜視;眶下感覺減退;鼻竇炎;下瞼瞼;腦脊液漏;中樞神經系統感染;對地球，視神經或脈管系統的損害;腦血管痙攣;缺血;近年來報道的另一種罕見（1.3％）併發症是恢復性骨性減壓後的TAO再激活。這種現象的特徵是在未進行圍手術期類固醇治療的患者術後正常恢復期後數周出現活動性TAO癥狀和發現，並被稱為「延遲減壓相關再激活」。它用全身免疫抑制或放射治療.92

進行眼外肌手術以矯正復視。該病應穩定6個月。最常需要矯正手術的肌肉是下直肌，其次是內直肌。應優先選擇可調節的縫合線。這減少了對多個操作的需要，這並不罕見。應避免涉及一個以上肌肉的手術，並且應優先採用衰退手術而不是切除手術以預防眼部缺血綜合征。可能導致手術失敗的因素包括眼外肌的緊張和出血傾向，潛在的術後瘢痕以及由於水腫引起的手術區域限制.93大多數嚴重眼病患者需要進行斜視手術才能恢復雙眼單眼視力。主要職位和閱讀時。

對於患有暴露性角膜炎或角膜潰瘍的患者，或通常用於康復和瞼畸形的情況下，進行眼瞼手術作為緊急程序（tarsorrhaphy）。患者應該是甲狀腺功能正常，眼科應該在手術前6-12個月保持穩定和無活動狀態。Müller的肌肉切除或衰退通常足以治療上瞼退縮。可以進行提肌腱膜或提肌肌切開術的衰退。可以通過插入脫細胞真皮，瞼板或結膜間隔物材料來解除瞼牽開器的衰退來矯正下瞼退縮。

應針對每位患者單獨確定TAO的治療計劃。及時診斷對於有發生嚴重併發症（如限制性肌病和視神經病）風險的患者至關重要。應密切關注高風險患者（如老年患者，男性，糖尿病患者和吸煙者），有眼病家族史的患者和中度炎症體征患者。對於有色或中央視力喪失，進行性復視或嚴重炎症體征的患者，必須採取緊急干預措施

根據目前的文獻，TAO的管理可以遵循以下演算法：所有TAO患者都應該實現甲狀腺功能正常，如果他們吸煙，應該強烈鼓勵他們戒煙。在輕度疾病的情況下，治療和實踐，如局部潤滑劑，戴太陽鏡，在睡眠時抬高頭部，以及使用稜鏡玻璃或肉毒桿菌毒素注射到Müller肌肉進行復視，可以緩解癥狀。對於中度和重度疾病，大多數患者通過靜脈內類固醇治療顯示出炎性軟組織改變和肌肉運動功能障礙的改善。對於對類固醇治療無反應的患者，免疫抑制治療（口服類固醇聯合環孢菌素或環磷醯胺）是一種選擇，眼眶放療可能是明顯的眼球運動功能障礙患者的首選。可以對對常規免疫抑制治療無反應的患者嘗試抗淋巴細胞抗體（利妥昔單抗）。在中度和重度非活動性疾病中，可以按照特定的順序根據需要進行眼眶減壓手術，斜視手術，提肌或瞼牽開器的衰退以及眼瞼成形術。對於有視力威脅的嚴重暴露性角膜病變，嚴重眼球突出或壓迫性視神經病變的活動性疾病，對靜脈內脈衝類固醇治療無效，然後進行口服類固醇治療或眼眶放射治療的患者是緊急眼眶減壓手術的候選者。嚴重角膜受累的患者也可能受益於橫向出血，羊膜移植和角膜移植術等手術.43

結論

TAO是一種自身免疫性疾病，對生活質量有重大影響。雖然在大多數患者眼病是輕度和非進展性的，但最重要的是要密切關注有風險的患者，並根據疾病的嚴重程度和活動及時適當地進行治療。

圖5

一名61歲的女性患者，患有浸潤性甲狀腺相關性眼病。患者出現明顯的眼瞼和結膜水腫並報告嚴重疼痛（A）。靜脈注射皮質類固醇激素治療3個月後，同一患者的臨床體征明顯消退（B）

圖6

甲狀腺相關眼病患者的冠狀位計算機斷層掃描（A）。在眼眶減壓手術後來自同一患者的冠狀位計算機斷層掃描圖像（B）。術後圖像顯示內側眶壁不存在，側壁皮質骨變薄

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