科學家研究顯示「海綿體化學」可能會導致老年痴呆症

儘管經過幾十年的研究，阿爾茨海默氏病仍有許多謎團。最近的一項研究詢問蛋白質化學的自發變化是否有助於解釋阿爾茨海默氏症的神經特徵。

阿爾茨海默病是痴呆症中最常見的一種；它目前影響的估計是550萬美國人。

目前，還沒有治癒的方法，研究人員仍在試圖解決老年痴呆症的原因。

醫學研究的主要焦點是斑塊和纏結，這是阿爾茨海默病大腦的蛋白質標記物。

最近發表的一篇論文ACS中心科學，詢問這些特徵是否會因為它們所謂的「自發化學」而發生。

斑塊和纏結

斑塊由一種叫做β澱粉樣蛋白的蛋白質組成。通常，這種蛋白質會被細胞清除掉，但是在阿爾茨海默氏症的大腦中，它會聚集在神經細胞之間。

一種叫做τ的蛋白質形成神經纖維纏結，在腦細胞內形成。τ是微管的組成部分，微管是一種長而薄的管狀結構，為細胞提供支持。

在阿爾茨海默氏症中，τ發生突變，微管不能正常形成，相反，它們形成扭曲的細絲。

儘管對阿爾茨海默氏症的蛋白質標記有較好的理解，但仍不清楚它們為什麼會發展。

正如目前這項研究的首席研究員瑞安·R·朱利安教授所解釋的那樣，「基於β澱粉樣蛋白積累的主導理論已經存在了幾十年，基於這一理論的數十個臨床試驗已經嘗試過，但都失敗了。」

溶酶體貯存

雖然斑塊和纏結幾乎是家喻戶曉的名字，但阿爾茨海默病的另一個方面鮮為人知：溶酶體儲存。

溶酶體，在細胞中發現，本質上是一袋酶。他們作為一個細胞廢物處理系統，通過切割舊的或破碎的蛋白質，並將組成部分送去回收。

有時，溶酶體失敗-如果基因突變干擾其任何酶的構建，就會產生溶酶體儲存疾病。

在這些罕見的情況下，蛋白質進入溶酶體被分解，但由於相關的酶是錯誤的或不存在的，蛋白質只是停留在溶酶體內，阻止它的功能。單元格注意到這個錯誤，並創建一個新的溶酶體；如果這個錯誤也失敗了，這個過程將被重複。

隨著時間的推移，細胞里充滿了錯誤的溶酶體，然後死亡。如果這種情況發生在神經元中-神經元不會分裂-當它們死亡時，它們就不會被替換。

"溶酶體儲存障礙患者的大腦[.]患有阿爾茨海默氏症的人的大腦在溶酶體儲存方面也是相似的。「

根據這項研究的作者，這些相似之處包括「大量儲存失敗的溶酶體，積累老年斑，以及形成神經原纖維纏結」。

他們繼續說，「事實上，溶酶體儲存的掃描電子顯微鏡圖像(在神經元中)幾乎無法區分這兩種疾病。」

微妙的，自發的化學

來自加州大學河濱分校的研究人員認為，β澱粉樣蛋白和τ會發生化學變化，從而阻止溶酶體的分解；具體來說，它們會發生異構化或腎上腺素化。

在這兩種化學變化中，可以自發地發生，構成蛋白質的氨基酸被改變。

這些變化是微妙的，但它們足以防止高度特異的酶分解它們。朱利安教授解釋說，這就像嘗試在右手上戴上左手手套一樣。

自發的化學變化最有可能發生在長壽命的蛋白質中，比如那些與阿爾茨海默氏症有關的蛋白質。

儘管科學家知道β澱粉樣蛋白和τ蛋白會經歷這些改變，但朱利安教授說，「從來沒有人研究過這些修飾是否能阻止溶酶體分解蛋白質。」

重要的是，溶酶體儲存發生在斑塊形成之前，作者認為，這提示溶酶體功能障礙可能是一個因果關係。

異構體和異構體

通過質譜和液相色譜，科學家們證明，β澱粉樣蛋白和τ的異構化或表觀版本並沒有被溶酶體酶分解。

他們還對活老鼠細胞的溶酶體進行了測試。再一次，化學改變的蛋白質不受溶酶體的酶促能力的影響。

"隨著年齡的增長，長壽的蛋白質會變得更成問題，並且可以解釋在阿爾茨海默氏症中發現的溶酶體儲存[.]。如果我們是對的，這將為這種疾病的治療和預防開闢新的途徑。「

作者們希望這種新的方法有一天會產生一波新的老年痴呆症藥物。

朱利安教授認為，通過回收蛋白質可以防止溶酶體的儲存，「這樣蛋白質就不會在那裡停留足夠長的時間來進行這些化學修飾。目前，還沒有藥物可以刺激這種循環。」

這項研究為阿爾茨海默氏症的發病方式和原因提供了新的見解。但是，由於這是第一次研究溶酶體儲存和自發化學變化的τ和β-澱粉樣蛋白，它將導致有效的干預還需要一段時間。

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