雷帕黴素——老年痴呆的新希望

雷帕黴素在許多神經退行性變和衰老的動物模型中都有效果，包括阿爾茨海默病的小鼠模型。儘管其有令人信服的臨床前研究記錄，但沒有臨床試驗在阿爾茨海默病患者中測試雷帕黴素或其他mTOR抑製劑的效果，而這樣的臨床試驗是有必要進行的。

阿爾茨海默病( Alzheimer』sdisease, AD ), 又叫老年性痴呆，是一種以進行性痴呆為主要表現的中樞神經系統退行性病變。AD起病隱襲，病程呈慢性進行性，是老年期痴呆最常見的一種類型。AD也是年齡相關性的疾病，65歲後，年齡每增加5歲，罹患AD的風險將翻倍增長，目前60歲人群的患病率超過1%，而85歲人群的患病率超過了30%。隨著世界老齡化的到來，AD給家庭和社會帶來了沉重的經濟和精神負擔，AD所引起的重大社會和經濟問題已經引起世界各國和社會各界的高度重視。21世紀，人類必須應對AD帶來的巨大挑戰，醫學界必須揭開AD的發病機制、找到有效的防治辦法。

目前尚無有效的治療方法可用於延緩或預防AD的發生和發展。在美國，國家老齡問題研究所超過一半的年度研究預算都被劃給了AD研究，多年都是如此。但很多因素的共同作用，導致了有效AD治療的進展有限，比如對疾病發病的分子機制仍然知之甚少，以及在干預最有效的早期階段預測疾病發生的能力有限。科學家們推測，AD進展緩慢的一個最主要的原因，可能是缺乏對衰老過程本身這一AD主要風險因素的關注。

雷帕黴素（Rapamycin,RAP）是一種大環內酯類免疫抑製劑，具有高效的免疫抑制作用。RAP臨床應用主要集中於兩個方面：預防排異反應和冠狀動脈支架塗層。近年來大量研究發現RAP不僅對很多疾病具有治療作用，而且其抗衰老和腦保護的作用尤為耀眼。在抑制與年齡相關的神經變性過程中，RAP更是璀璨奪目。

雷帕黴素是目前最有效的直接針對衰老過程、延長實驗室動物壽命、維持健康的藥理學途徑。雷帕黴素對衰老的大多數標誌有積極影響，並且已經證明它可以延長無脊椎動物和嚙齒動物的壽命。無論是在生命早期還是晚期開始，以及是連續、間斷，還是短暫給葯，雷帕黴素都能令多個種系小鼠的壽命延長10％~30％。值得注意的是，最近一項研究顯示：為期3個月的雷帕黴素治療方案就可將小鼠的預期壽命提高60％。雷帕黴素治療不僅延長了壽命，而且還延緩甚至逆轉了幾乎所有與年齡相關的疾病以及功能的下降，比如癌症、心臟功能障礙、腎臟疾病、肥胖、認知能力下降、牙周病、黃斑變性、肌肉損失、幹細胞功能和免疫系統的退化。

mTOR將衰老和AD聯繫起來。圖的上半部分描述了mTOR參與衰老的關鍵過程。這些衰老的特徵在不同程度上增加了AD和其他與年齡有關的神經系統疾病的風險，並在正常衰老過程中導致認知能力下降。雷帕黴素和其他降低mTOR活性的藥物干預可能有助於延緩AD和其他年齡相關痴呆的進展，並保護健康老年人的腦功能。

除了在延緩衰老方面的強大作用外，雷帕黴素還顯示出在澱粉樣變性，或澱粉樣變性加tau病變或原發性tau病變幾種不同的AD小鼠模型中具有有益作用。實際上，雷帕黴素臨床前陽性數據的廣度和深度可能比其他任何潛在的AD治療都大，雷帕黴素的這些有益作用包括減少澱粉樣蛋白沉積，減少致病性tau磷酸化和錯誤摺疊tau蛋白的丰度，減少神經元纖維纏結，恢復腦血流和腦血管密度，保持血腦屏障完整性，阻止tau引起的神經元丟失，並改善患者認知功能。在幾種不同的AD小鼠模型中均已經觀察到有益的結果，包括3x轉基因小鼠，P301S小鼠，hAPP（J20）小鼠，轉基因2576小鼠，APP / PS1小鼠，ApoE4轉基因小鼠和腦內表達tau P301L的AD小鼠模型。無論是在疾病癥狀發作之前用雷帕黴素治療，還是在癥狀和病理改變發生之後再治，都觀察到了改善效果。除了雷帕黴素有這些效果，對mTOR的遺傳抑制也可以挽救記憶缺陷，改善認知功能，並減少tau和Aβ沉積。雷帕黴素衍生物替西羅莫司還改善了AD小鼠模型的空間學習和記憶，並阻止了海馬細胞的凋亡。

Science Translational Medicine 2019;11:eaar4289

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