禍福相依！飲食＋藥物＋腸道細菌＝延緩衰老……Cell證實二甲雙胍不負神葯之名

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眾所周知，素有神葯之稱的二甲雙胍是2型糖尿病的一線藥物，但有很多研究都發現它在抗癌抗衰老方面也有著不可思議的效果，以至於，關於二甲雙胍的研究已經成了CNS等諸多權威期刊上的常客。

近日，來自英國MRC倫敦醫學科學研究所、帝國理工學院和德國基爾大學的國際研究團隊發表在《Cell》上的一項研究揭示了二甲雙胍抗衰老的關鍵機制，闡明了營養素、藥物和微生物組如何相互作用並影響宿主健康。換言之，二甲雙胍能否抗衰老，關鍵還得看你吃了什麼。

二甲雙胍，已被證明可以延長几種生物體的壽命。然而，理解飲食、藥物、腸道微生物組和宿主之間複雜且多方位的關係仍然是一個相當大的挑戰。

研究通訊作者、MRC倫敦醫學科學研究所的Filipe Cabreiro說：「由於二甲雙胍的具體作用機制尚未明確，因此解開這種相互作用網路非常重要。」

Filipe Cabreiro

一種新篩選技術

Cabreiro及其團隊開發了一種創新的高通量四向篩選方法，以更好地了解宿主-微生物-藥物-營養素四大要素間的相互作用。他們將線蟲與定植人腸道大腸桿菌的秀麗隱桿線蟲（C.elegans）作為簡化版宿主-微生物模型。因為線蟲的腸道菌群與人類的類似，也是以腸桿菌為主，尤其是大腸桿菌。

C.elegans

研究發現二甲雙胍改變了線蟲的代謝和壽命，而且這些作用很大程度上受到飲食攝入營養素的影響。最重要的是，研究人員發現腸道細菌在介導這種現象中發揮了關鍵作用。

上述研究也解釋了為什麼二甲雙胍對果蠅的壽命沒有影響。該研究合著者Helena Cochemé說：「事實證明，果蠅的典型實驗室食物富含糖分。在除去糖後，我們也觀察到在果蠅中產生了積極的影響。」

細菌營養信號是微生物-宿主-藥物相互作用的核心調節器

進一步分析表明細菌具有一種複雜的機制，使它們能夠協調營養與二甲雙胍信號，並相應地重啟動自己的新陳代謝。由於這種適應，細菌積累了一種叫做胍丁胺的代謝物，這被證明是二甲雙胍對宿主健康積極影響的關鍵環節。

圖片來源：Cell

那麼人類呢？

Cabreiro與基爾大學醫學中心的Christoph Kaleta合作，研究在更複雜的人體微生物組中是否也可以觀察到同樣的結果。他們分析了與大量2型糖尿病患者和健康對照組的微生物組、營養素和藥物相關數據。

Kaleta說：「通過16S rRNA分析建立他們的腸道菌組成，再分析膳食攝入模擬整個微生物代謝模型，我們就能預測出每個個體產生胍丁胺的能力。果不其然，我們發現二甲雙胍的療效與細菌胍丁胺生產能力的增強密切相關。服用二甲雙胍的糖尿病患者產生胍丁胺的能力比未服用的要更高，甚至也比健康普通人更高。或許這就是患者反而比健康人長壽的原因。」

更重要的是，他們在歐洲幾個獨立的2型糖尿病患者隊列中複製了他們的研究結果。此外，他們還發現最有力的胍丁胺產生菌主要來自埃希氏菌、擬桿菌、腸桿菌和檸檬酸桿菌菌屬，二甲雙胍治療患者體內這些菌也更多。另外，腸菌代謝物乙酸和丙酸鹽，則是胍丁胺合成的主要副產物。

Kaleta的數學模型。圖片來源：Kiel University

Cabreiro說：「我們的高通量篩選平台為識別可利用的藥物-營養-微生物組相互作用鋪平了道路，通過有針對性的微生物組療法改善宿主的健康與壽命。同時，這項研究結果有助於指導飲食指南或開發可用於增強二甲雙胍有益效果的基因工程細菌。它們可以提供有價值的見解，表明二甲雙胍治療的2型糖尿病患者比非糖尿病患者更健康，壽命更長。

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