研究揭示去泛素化酶USP33調控線粒體自噬新機制

PINK1-Parkin介導的線粒體自噬在線粒體質量控制過程中發揮著關鍵作用，其調控異常與人類神經退行性疾病發生相關。已有研究表明Parkin蛋白泛素化和去泛素化修飾參與線粒體自噬調控過程，但Parkin蛋白的去泛素化酶及其調控線粒體自噬的分子機制尚不清楚。

中國科學院北京基因組研究所趙永良研究組發現，去泛素化酶USP33通過去除Parkin蛋白Lys435位點的K63泛素鏈來調控線粒體自噬的發生，進而調控神經毒性劑MPTP誘導的神經腫瘤細胞的凋亡。相關研究成果在8月26日以USP33 deubiquitinates PRKN/parkin and antagonizes its role in mitophagy為題在線發表於Autophagy雜誌。

研究團隊首次證明去泛素化酶USP33定位於線粒體外膜，利用質譜分析和免疫共沉澱技術發現與E3泛素連接酶Parkin存在直接相互作用。細胞和體外實驗證實USP33能夠去除與Parkin相結合的K6、K11、K48和K63泛素化鏈。在線粒體解偶聯劑CCCP處理下，敲低USP33會促進Parkin轉位到線粒體，從而增強線粒體自噬並有效清除損傷的線粒體。進一步實驗證實USP33主要通過去除Parkin蛋白Lys435位點的K63泛素化鏈而調控線粒體自噬的發生。敲低USP33能夠抑制神經毒性劑MPTP處理下SH-SY5Y細胞的凋亡。

該研究揭示了去泛素化酶USP33在調控線粒體自噬方面的新機制，解析了泛素化和去泛素化動態平衡對線粒體自穩態維持的關鍵作用，相關研究為闡明線粒體自噬發生的分子機制和生物學功能提供了重要依據，為相關神經性疾病的防治提供了新的靶點。該研究得到國家重點研發計劃、國家重點基礎研究發展計劃(「973」計劃)以及國家自然科學基金等資助。

在線粒體解偶聯劑CCCP處理下，去泛素化酶USP33調控PINK1-Parkin介導的線粒體自噬過程

來源：中國科學院北京基因組研究所

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