「最致命癌症」迎來孤兒葯！深度解析FDA加速審批通道
新聞的字數越少，事兒越大。比如最近，FDA剛剛授予了PD-L1抑製劑Durvalumab一線治療小細胞肺癌的孤兒葯資格。在懂行的人看來，這一句話透露出的信息量就已經不小，值得好好解讀一番，但不懂行的人估計還得問：啥是孤兒葯啊？
有這樣的疑惑，倒也算正常。不常關注醫藥界動態的人，估計翻開新聞頁面，就會被「孤兒葯」、「加速審批」之類的名詞繞到眼暈，再加上點廠商的自吹自擂，專家的正面解讀……到最後不管三七二十一，誇一句厲害就完了唄。
要真是這樣一概而論，就太小看FDA了。孤兒葯資格，還有包括加速審批在內的四種藥物審批綠色通道，各有各的意義和價值，可不是拿來忽悠吃瓜群眾的。解讀一下，就知道個中深淺啦。
從實驗室到藥房，時間真的很長
不當家不知柴米貴，不得病不知問葯難。仙丹靈藥求不來，但大病患者對新葯新療法的迫切期待，完全可以說是哪怕有一根稻草，都要儘力去抓，不然形形色色的抗癌「偏方」就不會有市場了。
但患者心情再急切，也要正視藥物研發的客觀現實：新葯想要造福患者，就得按著流程一步一步走，先經歷著名的藥物研發「倒金字塔」，殺出重圍後再通過葯監部門的審核。在過去，藥物不做滿III期臨床試驗被認定獲益，是上不了市的。
這樣一套流程下來，從實驗室成果到新葯擺上貨架，可能需要幾年甚至十幾年[1]，無情的疾病可不會等這麼久。「加快藥物審批」的呼聲，自然越來越大。另一方面，新葯研發的殘酷淘汰率，也讓葯企更傾向於研發那些受眾多、市場大的藥物。
既要盡量保證上市新葯確實有效，又要加快速度，可不那麼容易。FDA的四種審批綠色通道和孤兒葯資格認定，就是為了解決這兩大難題出現的。論起歷史，1983年就在美國出現的孤兒葯更久遠一些，就先從它說起吧。
孤兒葯，其實並不孤獨
「孤兒葯」這個詞的原意，最早是指那些葯企基本沒興趣研發的藥物，像無家可歸的孤兒一樣可憐[2]。這些藥物對應的疾病，大多是罕見病，比如一些遺傳病。
由於罕見，人類對這些疾病本身就知之甚少，而患者少，意味著招募患者進行臨床試驗的難度大，研發成功後的潛在市場也有限。《孤兒葯法案》的出台，初衷就是為了鼓勵罕見病藥物的研發。
但法案對罕見病的定義，卻在此後大大拓寬了孤兒葯的範疇：在美國，影響患者人數小於20萬人的疾病，都屬於可申報孤兒葯資格的罕見病。其他出台了類似政策的國家，一般也是根據人口數量劃定相應的界限。
放到腫瘤治療上來說，除了乳腺癌、肺癌、結直腸癌、前列腺癌和膀胱癌以外的所有癌症，在美國都符合這一定義。而且隨著基因時代的到來，同一種癌症還可以被不斷細化分類，說得誇張點，抗癌新葯將來可能都會是「孤兒葯」。
為了鼓勵孤兒葯的研發，各國都有相應的支持政策，比如FDA就對孤兒葯有著市場獨佔權、稅費優惠、減免新葯申請費用、研發資助和方案協助、快速審批通道等一系列的配套措施。
例如市場獨佔權：只要獲得孤兒葯資格認定，FDA在7年內都不會批准針對同一種疾病，且活性成分相同的新葯上市——除非有療效更好的新葯。這種政策，就使葯企獲得了一定時間內的壟斷地位，可以快速回收研發成本並且獲得收益。
除此之外，高達新葯臨床試驗費用50%、有效期長達20年的稅務優惠，動輒數百萬美元的申請費用減免，FDA資助和研發支持，同樣是相當實在的福利，再加上企業聲望的巨大提升，葯企自然是對孤兒葯資格認定趨之若鶩了[3]。
2018年，FDA全年批准的59種新葯中有34種是孤兒葯[4]，而銷售額前十的癌症藥物里，有8種在美國獲得了部分適應症的孤兒葯資格認定。銷售額最高的，治療多發性骨髓瘤的來那度胺，更是全部三項適應症都有「孤兒葯光環」。
說回小細胞肺癌，它可是科學界公認的兩大「最難控制癌症」之一，從美國SEER癌症資料庫的統計來看，小細胞肺癌的5年生存率只有6%，比「癌中之王」胰腺癌還低，晚期患者確診後的總體生存期一般不會超過10個月。
2019年初，同是PD-L1單抗的Atezolizumab在一線治療小細胞肺癌上，通過FDA的優先審評通道正式獲批。在這個背景下，Durvalumab拿到孤兒葯資格無疑更有深意，是否意味著Durvaluamb的療效，超過了競爭對手交出的答卷呢？
四條快車道背後的學問
說完孤兒葯，就該說到FDA開闢的藥物審批四大加速程序：快速通道（Fast Track）、加速審批（Accelerated Approval）、優先審評（Priority Review）和突破性療法（Breakthrough Therapy）了。
雖然這些名詞看起來眼花繚亂，在實際中也有不少藥物能同時享有多項待遇，但這四條通道其實也是各有各的意義，必須得結合著定義，一條一條說清楚。
先從1992年被開始使用的加速審批和優先審評說起吧。上文曾經提到過，過去的藥物審批一般需要臨床III期的結果，來評價藥物實際的臨床獲益，比如抗癌藥物，就要看總體生存期（OS）這個金標準。
不過這個金標準主要是指療效，在時效性上卻不一定金貴，尤其是一些預後相對較好的疾病或者適應症，單單做一個III期試驗都得好久[5]，甚至可能拖到下一代新葯都出來了。
關的。它真正意義上被完全批准，其實是2003年的事[7]。
然而值得注意的是，加速審批過關，並不等於藥物完全取得了成功，後續還需要III期臨床試驗的驗證。截至2017年，FDA加速審批通過的93種抗癌藥中，就有5種沒能經受住考驗，最終遭遇退市[8]，這也引來了對加速審批的一些質疑。
再說同一時間出現的優先審評，它適用的對象並不限於嚴重疾病，但要求申報的藥物和療法，「顯著提升了療效、疾病預防效果或診斷準確性」或者「顯著降低了治療相關不良反應」，一般的提升都不夠格。
符合優先審評條件的話，FDA會在6個月內對上市申請做出最終判定，比標準程序縮短了4個月[6]。為了激勵一些罕見病或感染性疾病藥物的研發，FDA也會向取得成果的葯企主動發放可以出售的「優先審評券」，成交價格動輒上億美金[9]。
對企業來說時間是金錢，對患者來說時間就是生命了，這就不難理解優先審評加速的價值。作為監管部門，FDA也有著同樣的希望，因此在1998年開啟了「快速通道」機制，讓「重要的新葯更快地走向患者」。
與優先審評機制類似，申請快速通道的藥物要麼是填補臨床空白，要麼是在療效、安全性之類的指標上有超過現有療法之處，但是兩條通道的好處就有些區別了。如果說優先審評是葯企向FDA「走進來」，那麼快速通道就是FDA「走出去」。
具體地說，如果藥物符合快速通道資格，FDA就會更加主動地與企業溝通，在研發方案、臨床試驗設計、數據收集等方面進行指導，讓研發進程少走彎路。葯企還可以採用「滾動審查」的方式分階段提交材料，加速審批進度[10]。
四種審批機制中，2012年才最後現身的突破性療法資格，有些像是快速通道+加速審批的結合：藥物必須是在有初步的臨床證據，提示有帶來顯著臨床獲益可能的情況下才能申請。
所謂的初步臨床證據，一般不會晚於臨床II期階段提交[6]，不過也有特例，比如此前提到的PD-L1抑製劑Durvalumab，在治療局部晚期不可手術非小細胞肺癌上，就是憑藉III期試驗的初步數據，獲得了突破性療法資格認定[11]。
殊途同歸，造福患者
四條通道雖然各有各的適應範圍，但其實也有很多的重合之處，比如拿到突破性療法資格認定的藥物，可以自動享受快速通道待遇，而快速通道待遇又可以加速轉化成優先審評和加速審批。
因此在現實中，不少厲害的藥物都是一次又一次「走了近路」。拿Durvalumab來說，在局部晚期非小細胞肺癌這個適應症上，PACIFIC試驗的良好數據[12]，就讓它在獲得突破性資格認定後，得以優先審評通過。
至於跨適應症集齊四大綠色通道+孤兒葯資格的案例，在免疫治療應用範圍不斷拓展的今天，也不是什麼新鮮事了，相信隨著免疫治療的大趨勢向聯合應用轉變，還會湧現更多光速上市的新療法新方案。
歸根結底，不管是孤兒葯的優待還是快速審批機制的一路綠燈，還是要落回到讓患者獲益的出發點上。審核速度和證據質量並存，葯企收益和挽救患者同時實現，才是最美的畫面啊。
參考資料：
1. McNamee L M, Walsh M J, Ledley F D. Timelines of translational science: From technology initiation to FDA approval[J]. PloS one, 2017, 12(5): e0177371.
2. Korchagina D, Jaroslawski S, Jadot G, et al. Orphan Drugs in Oncology[J]. Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer, 2019, 213: 109-142.
3. https://catalyst.nejm.org/time-reform-orphan-drug-act/
4. https://www.nature.com/articles/d41573-019-00014-x
5. Douillard J Y, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology, 2006, 7(9): 719-727.
6. https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device-approvals/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review
7. Cohen M H, Johnson J R, Pazdur R. US Food and Drug Administration Drug Approval Summary: conversion of imatinib mesylate (STI571; Gleevec) tablets from accelerated approval to full approval[J]. Clinical Cancer Research, 2005, 11(1): 12-19.
8. Beaver J A, Howie L J, Pelosof L, et al. A 25-year experience of US Food and Drug Administration accelerated approval of malignant hematology and oncology drugs and biologics: a review[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(6): 849-856.
9. Ridley D B, Régnier S A. The commercial market for priority review vouchers[J]. Health Affairs, 2016, 35(5): 776-783.
10. Reichert J M, Rochon S L, Zhang B D. A decade of the Fast Track programme[J]. Nature Reviews Drug discovery, 2008, 7(11): 885.
11. https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/imfinzi-durvalumab-granted-breakthrough-therapy-designation-by-us-fda-for-patients-with-locally-advanced-unresectable-non-small-cell-lung-cancer-07312017.html
12. Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(20): 1919-1929.
