抑鬱症的病因假說「臨床知識」
抑鬱症是一種常見的以情緒低落、興趣缺乏、思維遲緩、無價值感和負罪感等臨床主要特徵的慢性精神障礙疾病。常伴有食欲不振、失眠、注意力不集中、體重下降以及疲勞感增加等癥狀。另外，抑鬱症患者還常稱有多種多樣的軀體不適，但經過客觀檢查卻並沒有明顯的身體病因，病情嚴重的抑鬱症患者常常表現出自殺行為。作為一種患病率高、死亡率高、自殺率高以及複發率高的精神障礙疾病，抑鬱症不僅嚴重危害了患者的生命健康，而且給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔，它已經是當前普遍關注的精神衛生問題。
抑鬱症的發病機制十分複雜，至今還沒有明確的定論。一般認為其與遺傳、生物化學、內分泌、免疫、社會心理、文化等多種因素有關。目前對抑鬱症的發病機制主要存在以下幾種觀點。
1、遺傳因素
流行病學調查結果表明，抑鬱症病人親屬患該病的概率要比普通人群高出很多，且血緣關係越近則患病率也越高。Wasserman等研究發現抑鬱症患者的 CRHR1基因會優先遺傳給男性，而含有該基因的抑鬱症男性患者易表現出自殺行為。一項對抑鬱症病人（有自殺行為）親屬患病率的調查中顯示，這些患者的一級親屬得抑鬱症及表現自殺行為的幾率明顯高於其二、三級親屬以及沒有表現自殺行為病人的一級親屬。既往研究表明抑鬱症的發病與多個基因有關，5-羥色胺（5-HT）轉運體基因啟動子區的 S等位基因（44號鹼基對缺失）的攜帶者其抑鬱癥狀緩解率要低於 L等位基因（44號鹼基對插入）的攜帶者。有人提出抑鬱症的遺傳方式是單基因常染色體顯性遺傳，也有認為是多基因共同作用的，現代醫學認為抑鬱症是環境與基因多因素相互作用的結果。
2、單胺假說
單胺假說是目前較為公認的抑鬱症病因假說，該理論認為抑鬱症的發生是由於中樞神經系統突觸間隙單胺類神經遞質濃度水平或功能下降導致的。5-HT、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）等單胺類神經遞質參與精神活動、情緒反應和體溫調節等多個與神經系統有關的生理反應。5-HT是一個重要的中樞神經遞質，其神經傳遞功能的減退不僅導致抑鬱和焦慮等疾病的發生，還干擾其他神經遞質的功能。因此，在臨床上通過使用 5-HT再攝取抑製劑可以增加中樞 5-HT的濃度，從而達到抗抑鬱的作用。NE和 DA均屬於兒茶酚胺類物質，研究表明，NE和 DA濃度降低也與抑鬱症發病密切相關。
3、受體假說
早在上世紀七十年代，有學者就提出與抑鬱症病因相關的受體假說。目前已經發現多種受體與抑鬱症的發病機制密切相關，從而為尋找新型抗抑鬱葯指引了方向。幾乎所有的神經元上都存在谷氨酸受體，包括離子型（iGluR）、代謝型（mGluR）和自身受體三種類型。離子型受體通過離子通道來傳導信號，如 NMDA受體和 AMPA受體。代謝型受體經細胞內第二信使系統發揮作用，如 mGluR1和 mGluR5。這四種受體在抑鬱症的發病機制研究中均有報道。神經激肽（NK）受體包括 NK1、NK2和 NK3受體等三種類型。NK1受體與 P物質（SP）有高親和力，SP-NK1受體通路參與了包括抑鬱症等精神障礙疾病的病理生理機制，且與調節情緒有關的神經遞質存在相關性。促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）受體的兩種受體類型（CRH1受體和 CRH2受體）均存在於嚙齒目動物及靈長目體內，且兩種受體在腦中的分布區域有所不同。
當機體受到外界刺激時，下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）軸的興奮性增加，通過下丘腦分泌的CRH引起垂體—腎上腺皮質系統發生反應。大量的證據顯示 HPA軸亢進和過度分泌 CRH與抑鬱症發病密切相關。海馬組織中糖皮質激素受體（GR）的表達最高，研究發現，通過上調 GR的表達可以抑制應激誘導的 HPA軸亢進並使其恢復到正常水平。研究表明，抑鬱症患者外周血的 GR的表達顯著下調，動物實驗也顯示抑鬱動物腦組織中 GR的表達水平顯著低於正常對照組。
4、神經內分泌假說
激素與人的情緒有關。HPA軸功能亢進參與抑鬱症的發病機制，也是目前較為公認的一種假說。先前研究結果顯示抑鬱症病人的糖皮質激素濃度存在異常，而抗糖皮質激素表現出抗抑鬱活性。大量臨床證據表明抑鬱症患者血漿 CRH、促腎上腺皮質激素和皮質醇含量明顯增加，這可能是大腦皮層感受應激性刺激，將信號傳遞到下丘腦，增強了 HPA軸的功能，從而增加了糖皮質激素的分泌水平。另外，1981年 Whybrow等提出下丘腦—垂體—甲狀腺（HPT）軸功能減退可能與抑鬱症的發生密切相關。研究表明抑鬱症患者血漿中甲狀腺激素（T3和 T4）濃度明顯減少，降低了抑鬱症誘發的閾值，進而容易導致抑鬱症。
5、神經可塑性假說
隨著神經科學的發展，人們逐漸認識到大腦對信息的處理過程並不只是神經元之間化學物質的傳遞，而是神經網路複雜作用的結果。由此提出了神經可塑性的概念，即神經系統對環境適應和反應的能力，包括神經發生、神經元重塑、突觸的形成等。該理論認為神經可塑性失調參與了抑鬱症的病理過程，神經營養因子是評價神經可塑性的重要指標。腦源性神經營養因子（brain-derivedneurotrophic factor, BDNF）是神經營養因子一種，其在抑鬱症發病過程中起著關鍵作用。BDNF調控神經元形成，軸突和樹突的生長、重塑、膜受體運輸以及神經遞質釋放，從而保護應激引起的神經元損傷，其功能異常易導致抑鬱症。臨床證據顯示抑鬱症患者屍體腦組織中 BDNF 水平顯著降低，而 BDNF 腦灌注在動物實驗中能明顯改善動物的抑鬱行為。腦成像結果表明抑鬱症病人的海馬區域明顯小於正常健康人，中藥可以修復海馬神經元形態，恢復神經元的功能。
6、細胞因子假說
細胞因子假說是抑鬱症發病機制的另一個重要假說。抑鬱症的發生常伴隨有一定程度的炎症反應，其免疫功能發生了變化。臨床研究發現，與正常人相比，抑鬱症患者體內促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和干擾素γ等表達水平升高，而抗炎性細胞因子如 IL-10、IL-4、IL-8和轉化生長因子β等在使用抗抑鬱葯後其表達上調。正常人在注射脂多糖（LPS）後，很快出現抑鬱或焦慮的癥狀表現，且其嚴重程度與血中促炎性細胞因子表達上升相關。其機制可能是促炎性細胞因子通過血腦屏障進入腦內干擾了神經遞質的傳遞功能，從而影響了機體的精神活動，導致抑鬱症發生。
7、社會文化及心理因素
現代醫學模式認為抑鬱症的發生是社會、心理和生物等多個因素共同作用的結果。在綜合評價抑鬱症患者的流行病學調查研究中發現，患者的年齡、日常生活、家庭環境、文化程度、性格以及身體疾病對抑鬱症的發生起著重要作用。因此，在預防和治療抑鬱症時應全面了解病人的背景信息，不能只單一地考慮一方面。
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